王暢 祝清國(guó)

摘 要：目的 統(tǒng)計(jì)分析國(guó)內(nèi)腎移植尿路上皮癌患者的發(fā)病率、發(fā)病特點(diǎn)，提高臨床工作中對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)。方法 檢索目前從2005～2017年的國(guó)內(nèi)權(quán)威中文數(shù)據(jù)庫中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫和萬方全文數(shù)據(jù)庫，分別按照發(fā)病率、發(fā)病年齡、性別、發(fā)病部位、發(fā)病時(shí)間、馬兜鈴酸腎病的影響等方面收集統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，分析其臨床意義。結(jié)果 文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)腎移植術(shù)后尿路上皮癌的發(fā)病率約1.17～2.27%，高于普通人群中的發(fā)病率；發(fā)病年齡45～56歲；女性發(fā)病率64.93%，高于男性35.07%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；原上尿路發(fā)病率50.81%，高于膀胱49.19%，，移植腎同側(cè)發(fā)病率70.80%，高于對(duì)側(cè)為29.20%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；發(fā)病時(shí)間的分布主要在腎移植術(shù)后1～16.8個(gè)月內(nèi)；相應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道馬兜鈴酸腎病是腎移植術(shù)后尿路上皮癌發(fā)病和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。結(jié)論 具有馬兜鈴酸腎病病史的女性患者是腎移植術(shù)后尿路上皮癌發(fā)生的高危人群，對(duì)高危患者的診斷和治療應(yīng)該更加重視，改進(jìn)治療方案，做到早發(fā)現(xiàn)早治療。

關(guān)鍵詞：腎移植，尿路上皮癌，文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析

中圖分類號(hào)：R737.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.13.036

文章編號(hào)：1006-1959（2018）13-0123-05

Abstract：Objective To analyze the incidence and characteristics of urothelial carcinoma in patients with renal transplantation and to improve the understanding of such diseases in clinical work.Methods This paper retrieves the full text database of Chinese knowledge network and the full text database of Chinese authoritative Chinese database from 2005～2017，and collect statistical data according to the incidence，age，sex，location，time of onset，the influence of aristolochic acid nephropathy and so on，and analyze its clinical significance.Results The incidence of urothelial carcinoma after renal transplantation is about 1.17～2.27%，which is higher than that in the general population；the age of onset is 45～56 years old；the incidence rate of female is 64.93%，which is higher than that of male 35.07%，the difference was statistically significant（P<0.05）；the incidence of the original upper urinary tract was 50.81%， which was higher than that of the bladder 49.19%，and the incidence rate of ipsilateral transplantation was 70.80%，which was higher than that of the contralateral side 29.20%，the difference was not statistically significant（P>0.05）；the distribution of onset time was mainly within 1～16.8 months after renal transplantation；the corresponding literature reported that aristolochic acid nephropathy is a risk factor for the onset and recurrence of urothelial carcinoma after renal transplantation.Conclusion Female patients with a history of aristolochic acid nephropathy are at high risk of urothelial carcinoma after renal transplantation.The diagnosis and treatment of high-risk patients should be paid more attention to，and the treatment plan should be improved to achieve early detection and early treatment.

Key words：Renal transplantation；Urothelial carcinoma；Literature and statistical analysis

由于腎移植手術(shù)技術(shù)的改良、新型免疫抑制劑的問世、二次乃至三次移植的展開，供體腎臟的生存率以及患者的存活率都得到了大幅的提高，進(jìn)而導(dǎo)致接受移植患者的平均年齡也在逐年上升，而與此同時(shí)提升的還有移植術(shù)后腫瘤的發(fā)生率。在我國(guó)以尿路上皮腫瘤的發(fā)生最為明顯，據(jù)統(tǒng)計(jì)約占腎移植術(shù)后腫瘤的47%[1]，但目前我們對(duì)此類疾病的發(fā)病特點(diǎn)和相關(guān)因素尚沒有一個(gè)清楚的認(rèn)識(shí)。我們可以在相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道中觀察到一些流行病學(xué)、發(fā)病特點(diǎn)及風(fēng)險(xiǎn)因素的共性。為探究腎移植術(shù)后尿路上皮癌觀察特點(diǎn)中哪些有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，能否作為臨床經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)臨床工作，筆者通過收集文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)性分析的方式對(duì)其逐個(gè)進(jìn)行檢驗(yàn)，以求從發(fā)病率、臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素等方面總結(jié)更為確切的規(guī)律。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索及方法 檢索目前國(guó)內(nèi)權(quán)威中文數(shù)據(jù)庫中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫和萬方全文數(shù)據(jù)庫，盡量避免遺漏，以“腎移植腫瘤”為關(guān)鍵詞，篩選從2005～2017年發(fā)表的腎移植術(shù)后發(fā)病相關(guān)腫瘤的文獻(xiàn)報(bào)道，統(tǒng)計(jì)其中腎移植術(shù)后尿路上皮癌相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.2處理方法 ①評(píng)價(jià)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)真實(shí)可靠性后，相同中心發(fā)表的文獻(xiàn)，時(shí)間重疊部分報(bào)道選用時(shí)間跨度最長(zhǎng)的文獻(xiàn)；②單獨(dú)篩選能夠明確提取出具體移植總例數(shù)和移植后尿路上皮癌例數(shù)及發(fā)病年齡的文獻(xiàn)；③單獨(dú)篩選尿路上皮癌患者有詳細(xì)性別統(tǒng)計(jì)的文獻(xiàn)報(bào)道；④單獨(dú)篩選收集尿路上皮癌患者能指示出腫瘤首發(fā)部位的文獻(xiàn)報(bào)道；⑤單獨(dú)篩選明確上尿路上皮癌初發(fā)左右位置與移植腎左右位置的文獻(xiàn)報(bào)道；⑥單獨(dú)篩選對(duì)移植術(shù)后腫瘤首次發(fā)生的時(shí)間有詳細(xì)說明的文獻(xiàn)報(bào)道；⑦單獨(dú)篩選對(duì)馬兜鈴酸腎病病史有詳細(xì)說明的腎移植術(shù)后尿路上皮癌文獻(xiàn)報(bào)道。

1.3觀察指標(biāo) 通過數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)，分析患者的發(fā)病率、性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、發(fā)病部位、發(fā)病相關(guān)因素，總結(jié)腎移植術(shù)后尿路上皮癌的特點(diǎn)，加深對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS軟件19.0.0對(duì)所收集數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，尿路上皮癌發(fā)病率、發(fā)病年齡、發(fā)病時(shí)間采用統(tǒng)計(jì)性分析，通過非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行差異性分析，采用曼-惠特尼法和威爾克森秩和檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病率和發(fā)病年齡 收集能夠明確提取出具體移植總例數(shù)和移植后尿路上皮癌例數(shù)及發(fā)病年齡的文獻(xiàn)共37篇，發(fā)現(xiàn)發(fā)病率最高的報(bào)道為4.301%，最低的報(bào)道為0.6‰，統(tǒng)計(jì)其發(fā)病率分布情況，發(fā)現(xiàn)其主要分布在1.17～2.27%，說明腎移植術(shù)后尿路上皮癌發(fā)病率明顯高于膀胱癌和上尿路上皮癌在普通人群中的發(fā)病率，見圖1。對(duì)于發(fā)病年齡的特點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)報(bào)道最小年齡的發(fā)病患者21歲，年齡最大81歲，45歲～56歲是尿路上皮癌的高發(fā)年齡，見圖2。

2.2 性別差異 通過查閱文獻(xiàn)收集收集尿路上皮癌患者有具體性別統(tǒng)計(jì)的文獻(xiàn)報(bào)道32篇，通過非參數(shù)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)女性確實(shí)較男性有明顯更高的發(fā)病率，女性發(fā)病率為64.93%，男性為35.07%，高出1.85倍，見圖3所示，P<0.05 ，顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 發(fā)病部位 收集尿路上皮癌患者能指示出腫瘤首發(fā)部位的文獻(xiàn)報(bào)道共38篇，通過非參數(shù)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)尿路上皮癌發(fā)生在原上尿路的比例略高于發(fā)生在膀胱的例數(shù)，原上尿路發(fā)病率50.81%，膀胱為49.19%，約1.03倍，見圖4所示，可以從發(fā)病率角度可以在一定程度上說明無尿?qū)е律夏蚵飞掀だ砘再|(zhì)改變可能影響其腫瘤發(fā)生，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P>0.05，對(duì)上尿路上皮癌的發(fā)病率要高于膀胱癌的發(fā)生尚需要進(jìn)一步更完善的觀察統(tǒng)計(jì)結(jié)果來證實(shí)。

收集明確上尿路上皮癌初發(fā)左右位置與移植腎左右位置的文獻(xiàn)報(bào)道共5篇，經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)差異性分析，發(fā)生在移植腎同側(cè)原上尿路的病例較多，移植腎同側(cè)發(fā)生率70.80%，對(duì)側(cè)為29.20%，約為2.42倍，見圖5所示，P>0.05無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此雖然我們觀察到發(fā)生在移植腎同側(cè)原上尿路的病例數(shù)較多，有一定提示意義，但就目前的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)尚不足以證實(shí)腎移植術(shù)后尿路上皮癌患者具有這樣的發(fā)病特點(diǎn)。

2.4 發(fā)病時(shí)間 收集對(duì)移植術(shù)后腫瘤首次發(fā)生的時(shí)間有詳細(xì)說明的文獻(xiàn)報(bào)道21篇。統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS軟件，發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后首次發(fā)生尿路上皮腫瘤的時(shí)間最早的為1個(gè)月，最晚為273個(gè)月，主要分布在術(shù)后1～16.8個(gè)月，提示在此時(shí)間段內(nèi)更應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)腎移植術(shù)后對(duì)尿路上皮癌的篩查。

2.5 馬兜鈴酸腎病的影響 收集病例報(bào)告中詳細(xì)說明馬兜鈴酸腎病AAN患病情況的病例較少，而且需要前瞻性研究并控制變量才能了解AAN對(duì)腎移植術(shù)后尿路上皮癌的影響。文獻(xiàn)中有三例報(bào)道涉及該前瞻性研究，其中楊宏偉[2]等報(bào)道的AAN腎移植術(shù)后患者的尿路上皮癌發(fā)病率為12.8%（39例患者中有5例發(fā)病），周穎[3]等報(bào)道的有服用AA病史的患者中尿路上皮癌的發(fā)病率為65.2%，二者報(bào)道的性別比均為女性多于男性，肖龍仁[4]等報(bào)道的AAN腎移植術(shù)后患者尿路上皮癌發(fā)病率為28.6%（28例患者中有8例發(fā)病，男女比4：4）。由此可見，馬兜鈴酸腎病對(duì)腎移植術(shù)后尿路上皮癌的發(fā)生確實(shí)存在明顯的影響。

3 討論

腎移植術(shù)后尿路上皮癌在國(guó)內(nèi)的發(fā)病率占突出地位，可能與以下兩個(gè)方面的因素有關(guān)。患者自身內(nèi)在因素：①年齡：據(jù)統(tǒng)計(jì)分析既往感染和心血管意外是腎移植患者死亡的主要原因[5，6]，但隨著近些年醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和腎移植患者生存期的延長(zhǎng)為腫瘤生長(zhǎng)提供了足夠的時(shí)間窗口。②性別：據(jù)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道在排除腎移植術(shù)后患者性別比例影響的情況下發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后尿路上皮腫瘤的發(fā)病率女性往往明顯高于男性[7]，這可能與馬兜鈴酸腎病導(dǎo)致的尿路上皮癌性別比例有關(guān)，但具體發(fā)生機(jī)制并未得到進(jìn)一步驗(yàn)證。③遺傳：有研究表明部分尿路上皮癌伴有一定程度的遺傳易感性[8]，在此基礎(chǔ)上的進(jìn)一步條件觸發(fā)可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；④終末期腎病病因：馬兜鈴酸腎病已經(jīng)被國(guó)際癌癥研究署證實(shí)有明確的致癌性[9]，主要表現(xiàn)為尿路上皮癌，而以馬兜鈴為主要成分的中草藥的主要受眾正是在中國(guó)，此類患者選擇腎移植更可能會(huì)加快腫瘤發(fā)生的進(jìn)展，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)馬兜鈴腎病患者腫瘤發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)表明比未用藥者發(fā)生率高150倍[3]；⑤尿毒癥和無尿：尿毒癥長(zhǎng)期的患者獲得性腎囊腫的發(fā)病率遠(yuǎn)高于正常人[10]，而獲得性腎囊腫與腎癌的發(fā)生密切相關(guān)。腎衰竭無尿?qū)е履蚵飞掀なツ蛞簺_刷作用，理化性質(zhì)發(fā)生改變，也可能是上尿路上皮癌的誘因。⑥HLA的表達(dá)：國(guó)內(nèi)相關(guān)的報(bào)道HLA錯(cuò)配數(shù)越低的患者特別是女性患者，腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)越高[11]，還有研究證實(shí)尿路上皮癌的發(fā)生與HLA-G的高表達(dá)有關(guān)[12]。外在條件因素：①免疫抑制劑：此類藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用，一方面可以降低機(jī)體對(duì)腫瘤的監(jiān)視作用，使得腫瘤更容易發(fā)展，另一方面一些免疫抑制劑本身也被證實(shí)具有致癌作用，比如環(huán)孢素的TGF-β依賴機(jī)制可以誘導(dǎo)細(xì)胞癌變[13]，而早年間環(huán)孢素的大量使用可能使這一作用在更多病例中體現(xiàn)；②感染：免疫能力的下降勢(shì)必更容易造成一些具有致癌作用的病毒感染，而對(duì)于尿路上皮癌Liu S等通過臨床試驗(yàn)證實(shí)多瘤病毒的感染是RTRs膀胱癌發(fā)生危險(xiǎn)因素[14]。而且低免疫狀態(tài)常造成腎移植術(shù)后的慢性尿路感染，造成炎癥刺激也會(huì)增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)；③生活習(xí)慣：有研究表明吸煙可以作為腎移植術(shù)后膀胱癌發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[14]；④隨訪篩查：通常我們對(duì)于腎移植患者的隨訪和篩查都是按照KDIGO臨床實(shí)踐指南執(zhí)行，但指南中認(rèn)為對(duì)腫瘤的篩查應(yīng)對(duì)應(yīng)普通人群的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，這導(dǎo)致尿路上皮癌無癥狀期難以被發(fā)現(xiàn)，而當(dāng)以肉眼血尿?yàn)橹髟V的患者就診時(shí)，常常以炎癥為主要判斷方向而忽視了腫瘤的可能，這也造成患者腫瘤確診時(shí)往往浸潤(rùn)程度比較深，得不到早期治療，影響預(yù)后。

腎移植術(shù)后患者由于自身?xiàng)l件的特殊性，腫瘤的診斷和治療不當(dāng)可能會(huì)給患者造成一系列復(fù)雜的影響。我們的研究目前足夠說明其尿路上皮癌的發(fā)生明顯高于普通人群，與相關(guān)報(bào)道的結(jié)論一致[15]，發(fā)病率約為1.17～2.27%，而發(fā)病時(shí)間集中在1～16.8個(gè)月，面對(duì)這樣的發(fā)病狀況加強(qiáng)完善我們的隨訪制度、診斷方式是首要任務(wù)。腎移植術(shù)后的前兩年應(yīng)作為泌尿系統(tǒng)腫瘤篩查的重點(diǎn)時(shí)間段，建議至少3個(gè)月到半年做一次上尿路和膀胱的影像學(xué)檢查，此后可適當(dāng)延長(zhǎng)復(fù)查時(shí)間，但不可掉以輕心。尿路上皮癌患者常以肉眼血尿?yàn)橹饕Y狀就診，對(duì)于這類特殊患者應(yīng)將腫瘤的診斷放在首位，而不該是炎癥。明確的統(tǒng)計(jì)結(jié)果以及文獻(xiàn)中相關(guān)報(bào)道[16，17]都表明我國(guó)女性患者為此類疾病的主要受累人群，這與普通人群中男性發(fā)病率是女性的3倍的情況形成較大反差[18]，而且馬兜鈴腎病也有確切的報(bào)道證實(shí)為尿路上皮癌的高危因素[19]，鑒于我國(guó)為馬兜鈴類中草藥使用大國(guó)，兩者之間可能存在一定聯(lián)系，但需更詳細(xì)的大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)證實(shí)，因此對(duì)篩查過程中可將有馬兜鈴酸腎病病史的腎移植女性患者作為高危人群。如果評(píng)估這一風(fēng)險(xiǎn)對(duì)患者預(yù)后的影響，選擇腎移植手術(shù)前應(yīng)謹(jǐn)慎考慮，因?yàn)橐浦残g(shù)后的免疫抑制劑的應(yīng)用會(huì)進(jìn)一步增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。至于原上尿路上皮癌發(fā)病率高于膀胱癌和移植腎側(cè)上尿路發(fā)病率高于對(duì)側(cè)這兩個(gè)結(jié)論雖然尚缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)，但我們?nèi)匀徊荒芎鲆晫?duì)患者原雙側(cè)上尿路的檢查，定期膀胱鏡檢查有一定積極意義，上尿路的檢查可根據(jù)泌尿系彩超結(jié)果決定進(jìn)一步檢查，由于原上尿路萎縮、無尿并不適合靜脈尿路造影，逆行性造影又帶有一定創(chuàng)傷性，泌尿系三維重建CTU目前可作為優(yōu)先選擇的手段。如果進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)研究能證實(shí)原上尿路上皮癌發(fā)病率高于膀胱癌，對(duì)于高?；颊?，預(yù)防性的雙側(cè)上尿路切除術(shù)可能是對(duì)移植患者有意義的選擇，田野[20]等也提出過預(yù)防性切除對(duì)此類患者的必要性，在預(yù)防性切除的影像學(xué)檢查陰性的上尿路也發(fā)現(xiàn)了病理為惡性的病例。目前對(duì)于移植腎一側(cè)上尿路發(fā)病率高于對(duì)側(cè)的結(jié)論還只有少量的觀測(cè)結(jié)果 [21]，如果證實(shí)這一結(jié)論，對(duì)于高危患者可以考慮在移植手術(shù)進(jìn)行時(shí)即行移植腎同側(cè)上尿路切除術(shù)，可以一定程度上預(yù)防上尿路上皮癌的發(fā)生。

綜上所述，腎移植術(shù)后尿路上皮癌的發(fā)病率明顯高于普通人，而其中馬兜鈴酸腎病病史的女性患者是腎移植術(shù)后尿路上皮癌發(fā)生的高危人群，應(yīng)作為重點(diǎn)篩查對(duì)象，檢查時(shí)重視患者原上尿路，篩查應(yīng)在腎移植后盡早開始，早發(fā)現(xiàn)、早治療對(duì)患者的預(yù)后起至關(guān)重要的作用，改善治療方案，避免誤診漏診，腫瘤根治同時(shí)盡量保障患者生存質(zhì)量。

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收稿日期：2018-3-25；修回日期：2018-4-10

編輯/李樺