王 鵬，徐美華，崔 瑩，王 霄，劉長(zhǎng)江，饒小胖

(青島市城陽(yáng)區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，青島 266003)

近年來(lái)，隨著介入技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多懷疑或已知的冠心病患者開(kāi)始接受冠狀動(dòng)脈造影檢查。造影劑腎病的發(fā)生率也隨之升高，已成為醫(yī)院內(nèi)急性腎衰竭的第三大原因[1]。血清同型半胱氨酸水平已被確認(rèn)為心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一[2]，冠心病患者中同型半胱氨酸水平較正常者明顯升高[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸血癥是造影劑腎病的潛在危險(xiǎn)因素[4]，而高同型半胱氨酸血癥與造影劑腎病的關(guān)聯(lián)性尚無(wú)定論。為此，本研究旨在通過(guò)Meta分析的方法來(lái)探討高同型半胱氨酸血癥與造影劑腎病之間的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、web of Science、WanFang和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于高同型半胱氨酸血癥和造影劑腎病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)關(guān)系的相關(guān)研究文獻(xiàn)。檢索時(shí)間從建庫(kù)至2017年11月1日，英文檢索詞：hyperhomocysteinemia、HCY homocysteine、contrast-induced nephropathy、contrast induced nephropathy or radiocontrast nephropathy。中文檢索詞：高同型半胱氨酸或同型半胱氨酸、造影劑腎病和對(duì)比劑腎病。

1.2 文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)

1)隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究。2)評(píng)價(jià)高同型半胱氨酸血癥與造影劑腎病的影響。3)相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)(OR)值和95%可信區(qū)間，或有其他足夠數(shù)據(jù)來(lái)估算這些數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)估

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)。有分歧時(shí)，由第三名評(píng)價(jià)員裁定。提取的資料包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究設(shè)計(jì)、國(guó)家、樣本量，RR值和95%可信區(qū)間(CI)等。

納入研究的質(zhì)量評(píng)估使用Cochrane非隨機(jī)研究方法工作組推薦的紐卡斯渥太華量化標(biāo)準(zhǔn)(NOS)。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)給每個(gè)研究最高9星的評(píng)價(jià)：4星用以評(píng)價(jià)選擇隊(duì)列研究參與者的適當(dāng)性，3星用以評(píng)價(jià)研究結(jié)果的合理性，2星用以評(píng)價(jià)隊(duì)列研究的參與者基于設(shè)計(jì)和分析的可比性。

根據(jù)NOS標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)Meta分析納入的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行三個(gè)方面研究的評(píng)估：隊(duì)列研究參與者的選擇、隊(duì)列研究參與者的可比性、研究結(jié)果的確定。研究質(zhì)量分為：優(yōu)秀(7—9星)、良好(4—6星)、未達(dá)標(biāo)(0—3星)。只有質(zhì)量為優(yōu)秀或良好的研究最終納入Meta分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata12.0統(tǒng)計(jì)軟件。通過(guò)合并的RR及95%CI評(píng)估高同型半胱氨酸血癥對(duì)造影劑腎病的危險(xiǎn)性。

使用I2評(píng)價(jià)合并研究的異質(zhì)性。當(dāng)I2>50 %時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；當(dāng)I2<50 %時(shí)，采用固定效應(yīng)模型。使用Egger-test測(cè)試評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)249篇，最終納入9篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，共納入患者5944例，1項(xiàng)研究來(lái)自意大利[4]，1項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)[5]，7項(xiàng)研究來(lái)自中國(guó)[6-12]。納入研究的基本情況見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本情況

2.2 高同型半胱氨酸血癥發(fā)生造影劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)

最終納入的9篇文獻(xiàn)存在異質(zhì)性(I2=74.9%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，高同型半胱氨酸血癥是增加造影劑腎病的的危險(xiǎn)因素(RR=1.59，95%CI1.33～1.90，P<0.001)，見(jiàn)圖1。Egger-test測(cè)試P=0.297，表明本研究不存在明顯的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 高同型半胱氨酸血癥發(fā)生造影劑腎病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

3 討論

介入診斷或治療48 h內(nèi)患者血清肌酐水平比術(shù)前升高≥0.5 mg·dL-1(44.2 μmol·L-1)或較基線(xiàn)值升高≥25%，可診斷為造影劑腎病[13]。隨著介入技術(shù)的發(fā)展，造影劑腎病的發(fā)病率也隨之升高，陳思等[14]研究表明急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后造影劑腎病的發(fā)病率約為9%。造影劑腎病患者中約有1%需要接受透析治療，其中13%的患者可能需要終身透析治療，總死亡率會(huì)增加7%～13%[15]。因此，造影劑腎病越來(lái)越受到臨床重視。本Meta分析納入了9項(xiàng)研究，收集病例5944例，合并的結(jié)果表明，在造影劑腎病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上，高同型半胱氨酸血癥患者比非高同型半胱氨酸血癥患者高1.59倍。

造影劑腎病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前，有研究[16]認(rèn)為，主要與血液灌流和腎小球?yàn)V過(guò)相關(guān)。造影劑在腎小管管腔中的濃度較高，導(dǎo)致腎小管黏度增加，原尿流速減慢，腎小管堵塞，造成腎小管上皮細(xì)胞損害和腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)降低。碘造影劑可刺激內(nèi)皮素、腺苷等強(qiáng)效收縮劑的釋放[17]，同時(shí)減少一氧化氮的產(chǎn)生[18]，造成腎血管收縮及腎臟血液灌注減少。有研究[19-20]發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸可使血管內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞DNA合成增加，誘導(dǎo)靜止期肌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖，血管壁增厚、血管舒展功能減低，可能加重腎臟缺血。造影劑可通過(guò)氧化應(yīng)激造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損害[21]，而同型半胱氨酸在自身代謝過(guò)程中產(chǎn)生氧化氫自由基、羥自由基，啟動(dòng)和誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)。An 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的同型半胱氨酸具有內(nèi)皮毒作用，可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。當(dāng)同型半胱氨酸濃度達(dá)到1 mmol·L-1時(shí)，已對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞形成顯著抑制，并呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性。高同型半胱氨酸可能加重造影劑腎病發(fā)病過(guò)程中氧化應(yīng)激反應(yīng)及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加造影劑腎病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有研究[23]表明，在慢性腎臟病患者中高同型半胱氨酸可增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而心血管疾病發(fā)病的增加可能帶來(lái)造影劑腎病的增加。

本研究的局限性主要包括：1)納入的文獻(xiàn)較少。2)研究未報(bào)道高同型半胱氨酸血癥對(duì)造影劑腎病風(fēng)險(xiǎn)在性別的差異及不同腎功能的差異。

綜上所述，高同型半胱氨酸血癥可能增加造影劑腎病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。本研究納入的文獻(xiàn)較少，需要更多高質(zhì)量的研究來(lái)進(jìn)一步確定高同型半胱氨酸血癥與發(fā)生造影劑腎病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。