（廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，廣西 南寧 530021）

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一類(lèi)以中樞性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生退行性病變?yōu)橹饕卣鞯募膊?，臨床主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性的記憶障礙、認(rèn)知障礙、語(yǔ)言障礙，以及人格和行為改變[1]。隨著我國(guó)人口老齡化的加劇，AD患病率逐年上升，嚴(yán)重影響老年患者生活質(zhì)量[2]。以多奈哌齊為代表的乙酰膽堿酯酶（Acetylcholinesterase,AChE）抑制劑是臨床治療AD的一線(xiàn)藥物，但單純采用多奈哌齊治療AD的效果并不顯著[3]。探討更安全、高效的AD藥物治療方案，是臨床亟待解決的問(wèn)題。復(fù)方丹參片為中藥復(fù)方制劑，具有活血化瘀、理氣止痛等功效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，復(fù)方丹參片可顯著改善AD癥狀[4]。但復(fù)方丹參片治療AD的臨床研究鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究旨在探討復(fù)方丹參片聯(lián)合多奈哌齊治療AD的安全性及有效性，以期為AD的臨床診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月-2016年12月廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院收治的100例AD患者為研究對(duì)象。AD診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國(guó)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版（DSM-IV）[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病程≥6個(gè)月；③年齡60～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦部器質(zhì)性疾病所致的認(rèn)知功能障礙；②合并意識(shí)障礙或語(yǔ)言功能障礙者；③精神病史者；④對(duì)受試藥物過(guò)敏者。入組患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀(guān)察組，每組50例。對(duì)照組中男性28例，女性22例；年齡60～79歲，平均（69.2±7.8）歲；病程6個(gè)月～11年，平均（5.7±3.2）年。觀(guān)察組中男性30例，女性20例；年齡61～79歲，平均（70.8±9.1）歲；病程6個(gè)月～13年，平均（6.0±3.5）年。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

對(duì)照組給予多奈哌齊[衛(wèi)材（中國(guó)）蘇州藥業(yè)有限公司，規(guī)格：5 mg/片]治療，起始劑量5 mg/d，晚上睡前口服，4周后可增至最大劑量10 mg/d。觀(guān)察組給予復(fù)方丹參片聯(lián)合多奈哌齊治療，復(fù)方丹參片（北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司，規(guī)格：0.32 g/片）口服，3片/次，3次/d；多奈哌齊治療方法同對(duì)照組。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 精神狀態(tài)[6]分別于治療前及治療后1個(gè)月、3個(gè)月，采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination,MMSE）評(píng)價(jià)患者精神狀態(tài)，該量表包括5個(gè)部分內(nèi)容，即定向力、記憶力、回憶力、語(yǔ)言能力、注意力與計(jì)算力，共30道題，評(píng)分范圍0～30分，得分越高則精神狀態(tài)越好。

1.3.2 認(rèn)知功能[7]分別于治療前及治療后1個(gè)月、3個(gè)月，采用AD認(rèn)知功能評(píng)定量表（Alzheimer,s disease assessment scale,ADAS-cog）評(píng)價(jià)患者認(rèn)知功能，該量表共包括12個(gè)條目，評(píng)分范圍0～75分，得分越高則認(rèn)知受損越嚴(yán)重。

1.3.3 生活能力[8]分別于治療前及治療后1個(gè)月、3個(gè)月，采用日常生活能力量表（activities of daily living,ADL）評(píng)價(jià)患者日常生活能力，共20個(gè)條目，評(píng)分范圍14～64分，得分越高則日常生活能力越差。

1.3.4 血清檢測(cè) 分別于治療前及治療后1個(gè)月、3個(gè)月，抽取患者清晨空腹肘靜脈血3 ml，常規(guī)分離血清，采用Elisa法檢測(cè)血清興奮性氨基酸，即天冬氨酸（aspartic acid,Asp）、谷氨酸（glutamic acid,Glu）水平。

1.3.5 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，組間兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MMSE、ADAS-cog及ADL評(píng)分

觀(guān)察組與對(duì)照組治療前、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月的MMSE、ADAS-cog及ADL評(píng)分，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的MMSE、ADAS-cog及ADL評(píng)分有差異（F=17.258、16.644和19.754，均P=0.000）；②觀(guān)察組與對(duì)照組的MMSE、ADAS-cog及ADL評(píng)分有差異（F=4.419、3.894和4.112，P=0.018、0.023和0.021），觀(guān)察組與對(duì)照組相比MMSE評(píng)分較高，ADAS-cog及ADL評(píng)分較低（P＜0.05）。③觀(guān)察組與對(duì)照組的MMSE、ADAS-cog及ADL評(píng)分變化趨勢(shì)有差異（F=11.495、9.878和13.258，均P=0.000）。見(jiàn)表1。

2.2 血清興奮性氨基酸水平

觀(guān)察組與對(duì)照組治療前、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月的血清Glu、Asp水平，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的血清Glu、Asp水平有差異（F=16.887和15.295，均P=0.000）；②觀(guān)察組與對(duì)照組的血清Glu、Asp水平有差異（F=5.848和6.114，P=0.009和0.005），觀(guān)察組與對(duì)照組相比血清Glu、Asp水平較低（P＜0.05）。③觀(guān)察組與對(duì)照組的血清Glu、Asp水平變化趨勢(shì)有差異（F=12.376和13.948，均P=0.000）。見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng)

治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐2例、食欲不振2例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為8%（4/50）；觀(guān)察組出現(xiàn)惡心嘔吐3例、食欲不振2例、腹痛1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為12%（6/50）。觀(guān)察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，采用χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.444，P=0.505）。

表1 兩組MMSE、ADAS-cog及ADL評(píng)分比較 （n=50，分，±s）

表1 兩組MMSE、ADAS-cog及ADL評(píng)分比較 （n=50，分，±s）

注：1）與同組治療前比較，P＜0.05；2）與同組治療后1個(gè)月比較；P＜0.05；3）與觀(guān)察組比較，P＜0.05

組別MMSE ADAS-cog ADL治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月 治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月 治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月觀(guān)察組 17.6±3.8 21.5±3.31） 24.8±4.31）2） 34.3±3.6 28.7±2.91） 25.2±3.11）2） 40.2±4.3 34.5±3.51） 29.8±3.31）2）對(duì)照組 18.0±5.0 19.0±4.11）3） 22.1±3.71）2）3） 34.8±4.7 31.0±3.51）3） 29.6±4.31）2）3） 41.5±5.6 37.2±2.51）3） 33.7±3.11）2）3）

表2 兩組血清興奮性氨基酸水平比較 （n=50，μmol/L，±s）

表2 兩組血清興奮性氨基酸水平比較 （n=50，μmol/L，±s）

注：1）與同組治療前比較，P＜0.05；2）與同組治療后1個(gè)月比較；P＜0.05；3）與觀(guān)察組比較，P＜0.05

Asp治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月 治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月觀(guān)察組 45.3±11.6 38.2±4.11） 33.6±4.81）2） 36.3±9.6 30.1±4.21） 27.4±5.81）2）對(duì)照組 46.4±13.7 42.0±4.51）3） 40.2±5.71）2）3） 37.8±10.7 34.0±5.41）3） 30.8±3.71）2）3）Glu組別

3 討論

AD發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，存在較多學(xué)說(shuō)，其中膽堿能損傷學(xué)說(shuō)和興奮性氨基酸（excitatory amino acids,EAAs）毒性作用學(xué)說(shuō)得到較多公認(rèn)。AD所致的中樞神經(jīng)退行性病變，可導(dǎo)致膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，從而抑制腦區(qū)突觸前間隙神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的合成、再攝取、存儲(chǔ)及釋放，進(jìn)而引發(fā)機(jī)體認(rèn)知功能損害[9]。EAAs是機(jī)體內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其在維持神經(jīng)元正常信號(hào)傳遞過(guò)程中發(fā)揮重要作用。但過(guò)量的EAAs會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用，引起神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，是導(dǎo)致中樞神經(jīng)元變性壞死的重要原因[10]。因此，穩(wěn)定腦組織內(nèi)乙酰膽堿水平、抑制EAAs毒性作用是AD治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。多奈哌齊是經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的第二代AChE抑制劑，其可通過(guò)選擇性抑制AChE對(duì)乙酰膽堿的水解，從而增加神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙內(nèi)乙酰膽堿水平[11]。目前，多奈哌齊被廣泛應(yīng)用于A(yíng)D的臨床治療。但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，單純采用多奈哌齊治療AD仍有部分患者無(wú)法獲益，究其原因可能與多奈哌齊僅能調(diào)控乙酰膽堿水平而無(wú)法抑制EAAs毒性作用有關(guān)。

復(fù)方丹參片由丹參、三七、冰片等中藥制成，是我國(guó)自主研發(fā)藥物，既往多被應(yīng)用于心腦血管疾病治療。近年來(lái)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參片可有效改善AD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，提示復(fù)方丹參片在A(yíng)D治療方面具有一定應(yīng)用前景[12]。但復(fù)方丹參片用于A(yíng)D治療的臨床研究鮮見(jiàn)報(bào)道，其與多奈哌齊聯(lián)合治療AD的臨床療效也尚未可知。本研究采用MMSE、ADAS-cog、ADL量表共同評(píng)價(jià)AD患者臨床癥狀。其中，MMSE是國(guó)際公認(rèn)的精神狀態(tài)評(píng)估量表，可反映個(gè)體精神狀態(tài)；ADAS-cog是AD專(zhuān)用的認(rèn)知缺損篩查量表，可反映受試者認(rèn)知功能；ADL則可反映受試者日常生活能力。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者M(jìn)MSE、ADAS-cog、ADL評(píng)分均較治療前顯著改善，而復(fù)方丹參片聯(lián)合多奈哌齊治療組較單純多奈哌齊治療組改善更為顯著，提示復(fù)方丹參片聯(lián)合多奈哌齊治療具有協(xié)同作用，可有效改善AD患者臨床癥狀。Glu和Asp均屬于EAAs，是維持中樞神經(jīng)活動(dòng)的重要組成。蔡桂蘭等[13]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者血清Glu和Asp水平高于健康人群，且其高表達(dá)與AD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示以Glu、Asp為代表的EAAs代謝紊亂參與了AD的發(fā)生與發(fā)展。本研究結(jié)果表明，相較于單純多奈哌齊治療，采用復(fù)方丹參片聯(lián)合多奈哌齊治療可有效降低AD患者血清Glu、Asp水平，該結(jié)論與動(dòng)物研究結(jié)果一致[14]。提示復(fù)方丹參片聯(lián)合多奈哌齊治療可有效拮抗AD所致的EAAs毒性作用，而這也是兩者聯(lián)合治療AD的可能作用機(jī)制之一。

綜上所述，復(fù)方丹參片聯(lián)合多奈哌齊治療AD的效果確切，其機(jī)制可能與抑制EAAs表達(dá)有關(guān)。但由于本研究納入病例較少、隨訪(fǎng)時(shí)間較短，故研究結(jié)果可能存在一定的偏倚，仍有待多中心、大樣本的深入研究證實(shí)。