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        復(fù)方丹參片聯(lián)合多奈哌齊治療阿爾茨海默病的臨床療效研究*

        2018-09-17 11:32:22
        中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志 2018年25期
        關(guān)鍵詞:丹參片奈哌興奮性

        (廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,廣西 南寧 530021)

        阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD)是一類以中樞性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生退行性病變?yōu)橹饕卣鞯募膊?,臨床主要表現(xiàn)為漸進性的記憶障礙、認知障礙、語言障礙,以及人格和行為改變[1]。隨著我國人口老齡化的加劇,AD患病率逐年上升,嚴重影響老年患者生活質(zhì)量[2]。以多奈哌齊為代表的乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)抑制劑是臨床治療AD的一線藥物,但單純采用多奈哌齊治療AD的效果并不顯著[3]。探討更安全、高效的AD藥物治療方案,是臨床亟待解決的問題。復(fù)方丹參片為中藥復(fù)方制劑,具有活血化瘀、理氣止痛等功效。動物實驗表明,復(fù)方丹參片可顯著改善AD癥狀[4]。但復(fù)方丹參片治療AD的臨床研究鮮見報道。本研究旨在探討復(fù)方丹參片聯(lián)合多奈哌齊治療AD的安全性及有效性,以期為AD的臨床診療提供依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2015年12月-2016年12月廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院收治的100例AD患者為研究對象。AD診斷標準依據(jù)美國《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-IV)[5]。納入標準:①符合AD診斷標準;②病程≥6個月;③年齡60~80歲。排除標準:①腦部器質(zhì)性疾病所致的認知功能障礙;②合并意識障礙或語言功能障礙者;③精神病史者;④對受試藥物過敏者。入組患者按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組50例。對照組中男性28例,女性22例;年齡60~79歲,平均(69.2±7.8)歲;病程6個月~11年,平均(5.7±3.2)年。觀察組中男性30例,女性20例;年齡61~79歲,平均(70.8±9.1)歲;病程6個月~13年,平均(6.0±3.5)年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

        1.2 方法

        對照組給予多奈哌齊[衛(wèi)材(中國)蘇州藥業(yè)有限公司,規(guī)格:5 mg/片]治療,起始劑量5 mg/d,晚上睡前口服,4周后可增至最大劑量10 mg/d。觀察組給予復(fù)方丹參片聯(lián)合多奈哌齊治療,復(fù)方丹參片(北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司,規(guī)格:0.32 g/片)口服,3片/次,3次/d;多奈哌齊治療方法同對照組。兩組均連續(xù)治療3個月。

        1.3 觀察指標

        1.3.1 精神狀態(tài)[6]分別于治療前及治療后1個月、3個月,采用簡易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination,MMSE)評價患者精神狀態(tài),該量表包括5個部分內(nèi)容,即定向力、記憶力、回憶力、語言能力、注意力與計算力,共30道題,評分范圍0~30分,得分越高則精神狀態(tài)越好。

        1.3.2 認知功能[7]分別于治療前及治療后1個月、3個月,采用AD認知功能評定量表(Alzheimer,s disease assessment scale,ADAS-cog)評價患者認知功能,該量表共包括12個條目,評分范圍0~75分,得分越高則認知受損越嚴重。

        1.3.3 生活能力[8]分別于治療前及治療后1個月、3個月,采用日常生活能力量表(activities of daily living,ADL)評價患者日常生活能力,共20個條目,評分范圍14~64分,得分越高則日常生活能力越差。

        1.3.4 血清檢測 分別于治療前及治療后1個月、3個月,抽取患者清晨空腹肘靜脈血3 ml,常規(guī)分離血清,采用Elisa法檢測血清興奮性氨基酸,即天冬氨酸(aspartic acid,Asp)、谷氨酸(glutamic acid,Glu)水平。

        1.3.5 不良反應(yīng) 統(tǒng)計用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

        1.4 統(tǒng)計學方法

        數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件,計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,比較用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析,組間兩兩比較用LSD-t檢驗,計數(shù)資料以構(gòu)成比(%)表示,比較用χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1 MMSE、ADAS-cog及ADL評分

        觀察組與對照組治療前、治療后1個月、治療后3個月的MMSE、ADAS-cog及ADL評分,采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析,結(jié)果:①不同時間點的MMSE、ADAS-cog及ADL評分有差異(F=17.258、16.644和19.754,均P=0.000);②觀察組與對照組的MMSE、ADAS-cog及ADL評分有差異(F=4.419、3.894和4.112,P=0.018、0.023和0.021),觀察組與對照組相比MMSE評分較高,ADAS-cog及ADL評分較低(P<0.05)。③觀察組與對照組的MMSE、ADAS-cog及ADL評分變化趨勢有差異(F=11.495、9.878和13.258,均P=0.000)。見表1。

        2.2 血清興奮性氨基酸水平

        觀察組與對照組治療前、治療后1個月、治療后3個月的血清Glu、Asp水平,采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析,結(jié)果:①不同時間點的血清Glu、Asp水平有差異(F=16.887和15.295,均P=0.000);②觀察組與對照組的血清Glu、Asp水平有差異(F=5.848和6.114,P=0.009和0.005),觀察組與對照組相比血清Glu、Asp水平較低(P<0.05)。③觀察組與對照組的血清Glu、Asp水平變化趨勢有差異(F=12.376和13.948,均P=0.000)。見表2。

        2.3 不良反應(yīng)

        治療期間,對照組出現(xiàn)惡心嘔吐2例、食欲不振2例,總不良反應(yīng)發(fā)生率為8%(4/50);觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐3例、食欲不振2例、腹痛1例,總不良反應(yīng)發(fā)生率為12%(6/50)。觀察組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,采用χ2檢驗,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.444,P=0.505)。

        表1 兩組MMSE、ADAS-cog及ADL評分比較 (n=50,分,±s)

        表1 兩組MMSE、ADAS-cog及ADL評分比較 (n=50,分,±s)

        注:1)與同組治療前比較,P<0.05;2)與同組治療后1個月比較;P<0.05;3)與觀察組比較,P<0.05

        組別MMSE ADAS-cog ADL治療前 治療后1個月 治療后3個月 治療前 治療后1個月 治療后3個月 治療前 治療后1個月 治療后3個月觀察組 17.6±3.8 21.5±3.31) 24.8±4.31)2) 34.3±3.6 28.7±2.91) 25.2±3.11)2) 40.2±4.3 34.5±3.51) 29.8±3.31)2)對照組 18.0±5.0 19.0±4.11)3) 22.1±3.71)2)3) 34.8±4.7 31.0±3.51)3) 29.6±4.31)2)3) 41.5±5.6 37.2±2.51)3) 33.7±3.11)2)3)

        表2 兩組血清興奮性氨基酸水平比較 (n=50,μmol/L,±s)

        表2 兩組血清興奮性氨基酸水平比較 (n=50,μmol/L,±s)

        注:1)與同組治療前比較,P<0.05;2)與同組治療后1個月比較;P<0.05;3)與觀察組比較,P<0.05

        Asp治療前 治療后1個月 治療后3個月 治療前 治療后1個月 治療后3個月觀察組 45.3±11.6 38.2±4.11) 33.6±4.81)2) 36.3±9.6 30.1±4.21) 27.4±5.81)2)對照組 46.4±13.7 42.0±4.51)3) 40.2±5.71)2)3) 37.8±10.7 34.0±5.41)3) 30.8±3.71)2)3)Glu組別

        3 討論

        AD發(fā)病機制尚未完全明確,存在較多學說,其中膽堿能損傷學說和興奮性氨基酸(excitatory amino acids,EAAs)毒性作用學說得到較多公認。AD所致的中樞神經(jīng)退行性病變,可導(dǎo)致膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低,從而抑制腦區(qū)突觸前間隙神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的合成、再攝取、存儲及釋放,進而引發(fā)機體認知功能損害[9]。EAAs是機體內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),其在維持神經(jīng)元正常信號傳遞過程中發(fā)揮重要作用。但過量的EAAs會對機體產(chǎn)生毒性作用,引起神經(jīng)元細胞凋亡,是導(dǎo)致中樞神經(jīng)元變性壞死的重要原因[10]。因此,穩(wěn)定腦組織內(nèi)乙酰膽堿水平、抑制EAAs毒性作用是AD治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。多奈哌齊是經(jīng)美國FDA批準上市的第二代AChE抑制劑,其可通過選擇性抑制AChE對乙酰膽堿的水解,從而增加神經(jīng)細胞突觸間隙內(nèi)乙酰膽堿水平[11]。目前,多奈哌齊被廣泛應(yīng)用于AD的臨床治療。但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn),單純采用多奈哌齊治療AD仍有部分患者無法獲益,究其原因可能與多奈哌齊僅能調(diào)控乙酰膽堿水平而無法抑制EAAs毒性作用有關(guān)。

        復(fù)方丹參片由丹參、三七、冰片等中藥制成,是我國自主研發(fā)藥物,既往多被應(yīng)用于心腦血管疾病治療。近年來動物研究發(fā)現(xiàn),復(fù)方丹參片可有效改善AD模型大鼠學習記憶障礙,提示復(fù)方丹參片在AD治療方面具有一定應(yīng)用前景[12]。但復(fù)方丹參片用于AD治療的臨床研究鮮見報道,其與多奈哌齊聯(lián)合治療AD的臨床療效也尚未可知。本研究采用MMSE、ADAS-cog、ADL量表共同評價AD患者臨床癥狀。其中,MMSE是國際公認的精神狀態(tài)評估量表,可反映個體精神狀態(tài);ADAS-cog是AD專用的認知缺損篩查量表,可反映受試者認知功能;ADL則可反映受試者日常生活能力。本研究結(jié)果顯示,治療后兩組患者MMSE、ADAS-cog、ADL評分均較治療前顯著改善,而復(fù)方丹參片聯(lián)合多奈哌齊治療組較單純多奈哌齊治療組改善更為顯著,提示復(fù)方丹參片聯(lián)合多奈哌齊治療具有協(xié)同作用,可有效改善AD患者臨床癥狀。Glu和Asp均屬于EAAs,是維持中樞神經(jīng)活動的重要組成。蔡桂蘭等[13]研究發(fā)現(xiàn),AD患者血清Glu和Asp水平高于健康人群,且其高表達與AD嚴重程度呈正相關(guān),提示以Glu、Asp為代表的EAAs代謝紊亂參與了AD的發(fā)生與發(fā)展。本研究結(jié)果表明,相較于單純多奈哌齊治療,采用復(fù)方丹參片聯(lián)合多奈哌齊治療可有效降低AD患者血清Glu、Asp水平,該結(jié)論與動物研究結(jié)果一致[14]。提示復(fù)方丹參片聯(lián)合多奈哌齊治療可有效拮抗AD所致的EAAs毒性作用,而這也是兩者聯(lián)合治療AD的可能作用機制之一。

        綜上所述,復(fù)方丹參片聯(lián)合多奈哌齊治療AD的效果確切,其機制可能與抑制EAAs表達有關(guān)。但由于本研究納入病例較少、隨訪時間較短,故研究結(jié)果可能存在一定的偏倚,仍有待多中心、大樣本的深入研究證實。

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