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        康萊特聯(lián)合索拉非尼對晚期肝癌患者T細胞亞群及生存質(zhì)量的影響*

        2018-09-17 11:32:30
        中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志 2018年25期
        關鍵詞:康萊特索拉非尼肝癌

        (河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院 腫瘤一區(qū),河南 鄭州 450002)

        肝癌在早期無典型的臨床癥狀,隱匿性較高,確診時大多數(shù)患者已處于局部晚期,而僅有少數(shù)患者有機會進行外科手術根治性治療。肝癌的惡性程度較高,預后普遍較差,僅10%左右患者能達到5年生存期,臨床治療難度較大[1]。近年來,索拉非尼治療肝癌的療效得到了普遍認可,能顯著阻止病情惡化,延長晚期肝癌患者的生存期,開啟了靶向治療肝癌的新時代[2]。隨著中醫(yī)藥在癌癥研究的深入,中醫(yī)藥的整體理念、辨證論治的優(yōu)勢逐漸受到醫(yī)師的重視??等R特注射液是由中藥薏苡仁中提取的有效物質(zhì),具有益氣養(yǎng)陰、散結消癓的功效,適用于臨床原發(fā)性肝癌及原發(fā)性非小細胞肺癌的治療[3]。本研究對54例晚期肝癌患者采用康萊特聯(lián)合索拉非尼治療,獲得了良好的治療效果,現(xiàn)報道如下。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料

        選取2016年1月-2017年6月河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院收治的晚期肝癌患者108例,按照隨機數(shù)字表法分為觀察組54例患者和對照組54例患者。觀察組男性41例,女性13例;年齡39~73歲,平均(52.09±3.68)歲;病程2~8年,平均(4.03±1.21)年;肝動脈化療栓塞術(transhepatic arterial chemotherapy and embolization,TACE)次數(shù)1~4次,平均(2.09±0.35)次;肝功能Child-pugh分級為A級21例,B級33例;臨床分期為Ⅲ期20例,Ⅳ期34例;合并肝硬化41例,遠處轉(zhuǎn)移12例,乙型肝炎50例。對照組男性38例,女性16例;年齡38~72歲,平均(52.11±3.70)歲;病程2~8年,平均(3.98±1.17)年;TACE次數(shù)1~4次,平均(2.03±0.39)次;肝功能Child-pugh分級為A級24例,B級30例;臨床分期為Ⅲ期23例,Ⅳ期31例;合并肝硬化39例,遠處轉(zhuǎn)移11例,乙型肝炎48例。兩組患者性別、病程、TACE次數(shù)、肝功能、臨床分期、合并癥比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

        1.2 納入標準

        ①患者經(jīng)病理學檢測確診為晚期肝癌,符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中相關診斷標準[4];②患者不可進行手術治療;③無放化療治療史;④美國東部腫瘤協(xié)作組行為狀態(tài)分級ECOG評分<2分;⑤預計生存期>6個月;⑥患者了解本研究所有研究措施,簽訂同意書。

        1.3 排除標準

        ①心腦血管、腎功能、營養(yǎng)不良等嚴重病變者;②血栓栓塞患者,需抗凝治療;③對本文使用藥物過敏者;④合并自身免疫系統(tǒng)感染、急慢性感染病變;⑤依從性差,未完成整個療程者。

        1.4 治療方法

        1.4.1 對照組 給予索拉非尼治療,口服甲苯磺酸索拉非尼片(德國拜耳公司,規(guī)格:200 mg,批準文號:H20130137,生產(chǎn)批號:20151108),2 次 /d,400 mg/次,以28 d為1個周期,連續(xù)治療3個周期。

        1.4.2 觀察組 在對照組基礎上,給予靜脈滴注康萊特注射液(浙江康萊特藥業(yè)有限公司,規(guī)格:100 ml,批準文號:國藥準字Z10970091,生產(chǎn)批號:20150928)治療,1次/d,200 ml/次,連續(xù)治療21 d,暫停7 d,以28 d為1個周期,連續(xù)治療3個周期。

        1.5 療效標準

        按照實體瘤治療療效評價標準(RECIST)評價標準擬定[5],①完全緩解(CR),腫瘤病變完全消失,持續(xù)至少4周,無新病灶產(chǎn)生;②部分緩解(PR),腫瘤病灶體積縮小≥50%,持續(xù)至少4周,無新病灶產(chǎn)生;③穩(wěn)定(NC),腫瘤病灶體積縮小<50%,或增大<25%;④進展(PD),腫瘤病灶體積增大≥25%,有新病灶出現(xiàn)。有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

        1.6 觀察指標

        于治療前后,采集患者空腹肘靜脈血5~8 ml,采用流式細胞儀(美國貝克曼CytoFLEX S型)檢測T細胞亞群的水平,包括 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞、Treg細胞。采用健康調(diào)查量表(SF-36)評估患者生存質(zhì)量的變化[6],包括生理功能、情感職能、生理職能、精神健康、社會功能、軀體疼痛、活力、總體健康共8個項目36個小條目,總分100分,分值越大代表生存質(zhì)量越高。記錄兩組的不良反應(皮癢、腹瀉、脫發(fā)、血小板降低)發(fā)生情況。

        1.7 統(tǒng)計學方法

        數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件,計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗,組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗,計數(shù)資料采用例(%)表示,采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結果

        2.1 兩組療效比較

        觀察組的有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.696,P=0.030)。見表1。

        2.2 兩組T淋巴細胞比較

        如表2所示,治療后與治療前比較,觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細胞升高,Treg細胞降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);治療后觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK高于對照組,Treg細胞低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(t=5.086、7.214、5.073、5.159、11.228,均P=0.000)。

        表1 兩組療效比較 (n =54)

        表2 兩組治療前后 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細胞比較 (n =54,±s)

        表2 兩組治療前后 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細胞比較 (n =54,±s)

        組別 CD3+/% CD4+/% CD4+/CD8+ NK細胞/% Treg細胞/%對照組治療前 61.14±5.81 31.03±3.38 1.10±0.33 18.02±4.31 9.37±2.80治療后 59.76±6.39 30.71±3.92 1.07±0.29 17.84±5.09 9.04±2.53 t值 1.600 1.164 1.338 0.419 1.032 P值 0.113 0.247 0.184 0.676 0.261觀察組治療前 60.93±5.75 30.84±3.51 1.08±0.31 17.83±4.20 9.54±2.71治療后 66.02±6.40 36.25±4.06 1.40±0.38 23.51±6.27 4.68±1.32 t值 3.920 7.134 4.495 5.433 12.335 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

        2.3 兩組生存質(zhì)量比較

        觀察組治療后SF-36的各項評分較治療前升高,且高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(t=2.259、3.774、4.219、3.712、2.441、2.950、3.449、2.615 和 3.762,P=0.000、0.000、0.000、0.000、0.016、0.004、0.001、0.010和0.000)。見表3。

        2.4 兩組不良反應比較

        治療過程中,觀察組出現(xiàn)皮癢3例、腹瀉5例、脫發(fā)2例、血小板降低1例,不良反應的發(fā)生率20.37%;對照組出現(xiàn)皮癢4例、腹瀉11例、脫發(fā)4例、血小板降低2例,不良反應的發(fā)生率38.89%;觀察組的不良反應發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.441,P=0.035)。

        表3 兩組的生存質(zhì)量比較 (n =54,±s)

        表3 兩組的生存質(zhì)量比較 (n =54,±s)

        組別 生理功能 情感職能 生理職能 精神健康 社會功能 軀體疼痛 活力 總體健康 SF-36評分對照組治療前 59.01±9.83 60.93±8.52 53.06±6.81 63.70±8.54 58.54±9.51 61.24±7.81 59.74±8.81 56.03±9.11 59.94±8.70治療后 58.92±9.14 59.43±7.46 51.99±6.16 62.81±7.40 57.98±8.60 60.95±6.93 58.06±9.15 55.49±9.73 58.14±7.92 t值 0.597 1.622 1.657 1.229 0.894 0.908 1.550 0.849 1.499 P值 0.552 0.108 0.101 0.222 0.373 0.366 0.124 0.398 0.068觀察組治療前 58.24±9.93 60.32±8.76 52.71±6.50 63.24±8.37 57.91±9.24 60.83±7.55 59.04±8.60 55.60±9.03 59.40±8.62治療后 62.81±8.75 65.01±7.90 57.36±7.04 68.30±7.96 62.05±8.73 65.02±7.40 64.15±9.20 60.14±8.72 63.95±8.13 t值 3.093 3.545 4.333 3.855 2.971 3.608 3.565 3.243 3.442 P值 0.003 0.000 0.000 0.000 0.004 0.000 0.001 0.002 0.001

        3 討論

        新生血管在肝癌的發(fā)病、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲、復發(fā)中具有重要作用,血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是新生血管生長和轉(zhuǎn)移的主要細胞因子,成纖維細胞生長因子(FGF)能與VEGF發(fā)揮協(xié)同作用,進一步促進血管生成[7]。索拉非尼是種多激酶抑制劑,能靶向作用于惡性腫瘤細胞及腫瘤血管上的蘇氨酸激酶、絲氨酸、受體酪氨酸激酶等,一方面可抑制Fms樣酪氨酸激酶3、干細胞因子受體及RAF/MEK/ERK途徑,抑制惡性腫瘤細胞增殖;一方面可抑制血管內(nèi)皮生長因子受體活性,抑制絲氨酸、蘇氨酸激酶的生成,從而抑制腫瘤血管的生成,發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。

        康萊特注射液主要是由薏苡仁油組成,能阻滯腫瘤細胞G2+M時相細胞,降低G0、G1時相細胞,減輕S期細胞,抑制腫瘤細胞有絲分裂及增殖,還能上調(diào)腫瘤細胞P53基因的表達,及下調(diào)Bcl-2基因的表達,以誘導腫瘤細胞凋亡;還能通過血管的生成發(fā)揮抗癌作用;還能逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對多種化療藥物的耐受性,與抗腫瘤藥物發(fā)揮協(xié)同作用,進一步殺死腫瘤細胞;還能下調(diào)MCF7細胞MCU1基因的表達,發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。康萊特注射液對癌癥化療具有增效減毒作用。唐翠萍等[9]通過體外培養(yǎng)研究表明,康萊特注射液能提高紫杉醇治療人乳腺癌的療效,抑制VEGF相關因子的表達,阻止腫瘤血管的生成,降低腫瘤的侵襲能力。

        晚期肝癌存在一定的免疫功能缺陷,血清中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞的水平明顯低于健康人群,而Treg細胞的水平明顯升高[10]。Treg細胞是種抑制性T細胞,具有免疫抑制的特性,其機制包括Treg細胞能通過細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)、糖皮質(zhì)激素誘導的腫瘤壞死因子受體(GITR)等作用于靶細胞上的受體,抑制IL-2的表達,發(fā)揮抑制效應T淋巴細胞增殖;還能分泌抑制性細胞因子(IL-4、IL-10、TGF-β等),參與免疫抑制作用[11]。本研究結果顯示,觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞提高,且高于對照組治療后的水平,Treg細胞的水平明顯降低。結果提示,康萊特注射液能有效改善晚期肝癌患者的T淋巴細胞的水平,有助于改善患者的免疫功能,與付鵬等[12]研究結果相似,付鵬等[12]研究對中晚期非小細胞肺癌患者在NP化療治療基礎上,給予康萊特注射液治療,改善了患者的T細胞亞群、免疫球蛋白、白細胞計數(shù)的水平,顯著提高化療的療效。

        隨著分子生物技術的不斷進步,患者的生存期明顯延長,帶瘤生存的生存質(zhì)量逐步受到醫(yī)患及社會的廣泛關注。本研究結果發(fā)現(xiàn),觀察組治療后SF-36評分明顯改善,且高于對照組治療后的水平,結果表明,康萊特注射液能有效提高晚期肝癌患者的生存質(zhì)量,其可能的機制與康萊特注射液改善免疫功能相關。王艷等[13]研究對老年中晚期結直腸癌患者在替吉奧治療基礎上,給予康萊特聯(lián)合治療,發(fā)揮明顯的增效減毒作用,改善患者的生存質(zhì)量及免疫功能,與本研究具有相似的效果,進一步肯定康萊特注射液在肝癌治療中的價值。

        綜上所述,康萊特能顯著改善晚期肝癌患者T細胞亞群的水平,提高生存質(zhì)量,提高臨床治療效果。

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