袁紅建，孫善芳，錢小麗，鄧銀芬，許如鑫

(泰州市第二人民醫(yī)院血液科，江蘇 姜堰 225500)

慢性髓性白血病(CML)是一類多能造血干細胞疾病，臨床以檢測到費城(Philadelphia,Ph)染色體和BCR-ABL融合基因為確診依據(jù)。酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI)能夠靶向抑制BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶活性，已顯示了良好的臨床效果。2017ESMO臨床實踐指南[1]提出CML患者接受TKI治療過程中疾病評價包括血液學、細胞遺傳學以及分子生物學檢測。本文回顧性地分析了63例初診慢性期CML患者Sokal積分與治療反應之間的關系及使用TKI制劑治療后的3個月、6個月的BCR-ABL與后續(xù)的時間點的完全細胞遺傳學反應(CCyR)及主要分子生物學反應(MMR)的關系，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：分析了我院從2012年1月～2015年2月經(jīng)TKI治療的CML-CP患者，具備治療前及治療后3個月、6個月、12個月、18個月、24個月時的染色體和BCR-ABL表達結果的病例共63例納入本研究。63例患者中男36例，女27例，35～73歲，平均47歲。所有患者的診斷及分期，Sokal積分以及TKI治療后達最佳、警告、失敗的標準均按照指南[1]。63例患者中54例給予伊馬替尼治療，9例給予尼洛替尼治療。伊馬替尼起始量為400 mg/d，尼洛替尼起始量為200 mg，2次/d，54例伊馬替尼治療的患者中有8例患者分別在治療起始后的8～18個月因治療不耐受及療效等因素而轉為尼洛替尼。所有病例的染色體及BCR-ABL基因均來自骨髓樣本。

1.2方法：統(tǒng)計63例患者治療前的年齡、脾臟大小、血小板及原始細胞數(shù)，計算Sokal評分， 比較不同Sokal危險度分層在TKI治療后3個月、6個月、12個月分別達最佳、警告、失敗的治療反應的關系。根據(jù)其中3個月、6個月BCR-ABL的結果分為四組，Ⅰ組：3個月BCR-ABL≤10%患者，Ⅱ組：3個月BCR-ABL>10%，6個月BCR-ABL≤1%，Ⅲ組：3個月BCR-ABL>10%，6個月BCR-ABL 1-10%，Ⅳ組：3個月BCR-ABL>10%，6個月BCR-ABL>10%。比較了Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組治療后18個月的CCyR與24個月時的MMR與Ⅰ組的差異。

1.3統(tǒng)計學方法：采用SPSS17.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，采用χ2檢驗分析Sokal危險度分層與治療后3個月、6個月、12個月治療反應的關系。治療后EMR失敗的不同亞組與EMR組間的CCyR、MMR的比較分析采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

63例初診的慢性期CML患者，根據(jù)Sokal積分分析，23.8%(15/63)患者系高危，11.11%(7/63)中危，65.07%(41/63)低危。63例中有54例患者初始予伊馬替尼治療，8例在治療后因療效及不能耐受轉換為二代尼洛替尼，其中1例Sokal高危患者在治療后8個月進行了轉換。選取治療后3個月、6個月、12個月為觀察點，并去除1例早期轉換的患者，觀察62例患者在無TKI轉換的情況下Sokal危險度分層與治療反應的關系，見表1。結果顯示Sokal評分系統(tǒng)能夠預測3個月時的治療反應(P<0.05)，而其與6個月、12個月時的治療反應未顯示相關性，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1Sokal風險(低中危/高危)與TKI治療后不同時間點的治療反應(例)

時間最佳低中危 高危警告低中危 高危失敗低中危 高危3個月41553266個月399425412個月3446684

注：Sokal積分與3個月的治療反應存在相關性，①P<0.05

早期分子學反應(EMR)是指慢性期CML患者在用TKI治療后3個月時BCR-ABL≤10%[2]。檢測CML患者在伊馬替尼治療后不同時間點的骨髓染色體及BCR-ABL，34例(53.97%)患者達到EMR，29例(46.03%)患者未達EMR，在EMR失敗的患者按6個月BCR-ABL水平分成的不同亞組中，6個月BCR-ABL≤1%患者與EMR組未顯示出差異(P>0.05)；6個月BCR-ABL 1-10%及6個月BCR-ABL>10%患者與EMR組比較均存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表2。

表2TKI治療后不同BCR-ABL水平分組預后比較[例(%)]

組別3個月6個月例數(shù)(%)18月CCyR24月MMRⅠ組BCR-ABL≤10%-3432(94.12)30(88.24)Ⅱ組BCR-ABL>10%BCR-ABL≤1%65(83.33)4(66.67)Ⅲ組BCR-ABL>10%BCR-ABL 1%～10%85(62.50)①3(37.50)①Ⅳ組BCR-ABL>10%BCR-ABL>10%154(26.67)①3(20.00)①

注：與Ⅰ組比較，①P<0.05

3 討論

慢性髓性白血病(CML)是一種惡性克隆性疾病，傳統(tǒng)的干擾素及小劑量化療的方法難以達到很好的血液學和細胞遺傳學緩解[3]，TKI的出現(xiàn)顯著改善了CML的預后，指南把達到CCyR和MMR作為TKI治療的最佳反應，達到CCyR及MMR預示著良好的預后。但在TKI治療后仍有部分患者出現(xiàn)治療失敗，需要轉換其他治療方式。如何識別這部分預后不良的患者顯得尤為重要。

Sokal積分系統(tǒng)是評價CML患者危險度的一個重要工具[4]，為了驗證其在TKI時代的預后價值，本文分析了62例CML-CP患者的Sokal積分，發(fā)現(xiàn)其與TKI治療后3個月療效相關，與6個月及12個月結果未顯示出相關性。劉景華等觀察到Sokal低中?；颊吒走_到3個月BCR-ABL<10%[5]，與本文的結果相符； N.Iriyama等也發(fā)現(xiàn)Sokal評分可以預測3個月、6個月的TKI療效，但不能預測12個月的療效[6]，與本文在3個月及12個月的結果一致。據(jù)此本研究推測在TKI時代，Sokal評分可以預測CML-CP患者TKI治療3個月的反應，對于遠期預后不具有良好的價值。早期分子生物學反應(EMR)對CML患者的預后有著重要的價值已獲多數(shù)學者認可，Marin D、Neelakantan P等均根據(jù)各自不同的研究提出早期干預可以根據(jù)3個月的分子學反應來確定[7-8]。目前對3個月未達BCR-ABL<10%的患者(EMR失敗)，如何根據(jù)6個月的BCR-ABL結果來識別其中預后良好的患者研究較少。本文把EMR失敗患者在治療后6個月按BCR-ABL不同水平分成不同的亞組，發(fā)現(xiàn)EMR失敗組在治療后6個月BCR-ABL≤1%與EMR組療效無顯著性差異，而BCR-ABL 1-10%及BCR-ABL>10%均與EMR組存在統(tǒng)計學差異。據(jù)此本文推測CML-CP患者TKI治療后EMR失敗的患者中6個月BCR-AB≤1%仍能提示良好的預后，推測與3個月BCR-AB≤10%一樣可以作為早期干預的依據(jù)之一。