劉江鋒

(河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院關(guān)節(jié)骨科 054000)

膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后會(huì)出現(xiàn)大量的血紅蛋白丟失，因此對出血的控制一直是膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后亟待解決的問題。氨甲環(huán)酸作為一種抗纖溶藥物，能顯著降低膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的機(jī)體失血，已得到骨科醫(yī)師的廣泛認(rèn)同，但是氨甲環(huán)酸的具體應(yīng)用方法，意見不一，以往的研究多集中于藥物的靜脈或局部使用，現(xiàn)探討氨甲環(huán)酸口服制劑對膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的止血效果及安全性。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集該院2016年1月至2017年1月收治的135例膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者，男62例，女73例；年齡41～82歲，平均年齡(64±8)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均為原發(fā)性重度膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎。(2)均為初次行單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。(3)均具有正常的凝血功能，無出血性方面的疾病。(4)所有患者均無血管血栓性疾病，包括腦血栓、心肌梗死、肢體血栓性靜脈炎等。(5)術(shù)前2周未服用華法林、阿司匹林、丹參等抗凝及活血藥物。(6)氨甲環(huán)酸無過敏史。(7)無肝腎功能不全。全部患者均采用全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)進(jìn)行治療，手術(shù)均由同一醫(yī)師進(jìn)行，術(shù)前輸注氨甲環(huán)酸藥物減少出血，術(shù)前將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分成3組，每組45例，第1組為口服氨甲環(huán)酸組(O組)，第2組為靜脈使用氨甲環(huán)酸組(V組)，第3組為未使用氨甲環(huán)酸組(C組)。3組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者對研究知情同意，但不知采取何種給藥方式，本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)討論通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法 手術(shù)均采用腰硬聯(lián)合麻醉，患者平臥位，手術(shù)全程使用止血帶，止血帶壓力為500 mm Hg,手術(shù)使用膝前正中切口，髕旁內(nèi)側(cè)入路，完全暴露膝關(guān)節(jié)，切除前、后交叉韌帶及半月板，常規(guī)行滑膜切除，股骨髓內(nèi)定位，依次行股骨遠(yuǎn)端截骨，測量股骨髁大小，前后髁截骨，脛骨髓外定位，脛骨平臺(tái)截骨，軟組織松解平衡，安裝膝關(guān)節(jié)假體，不置換髕骨，手術(shù)后常規(guī)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)放置引流管1根，傷口加壓包扎，術(shù)后引流管常規(guī)夾閉，間隔2 h放開1次。O組術(shù)前2 h按15 mg/kg劑量給予口服氨甲環(huán)酸，術(shù)后6 h按同樣劑量復(fù)給1次；V組按15 mg/kg劑量于術(shù)前15 min靜脈輸注完畢；C組未給予藥物。

1.3術(shù)后處理 所有患者術(shù)后均行患肢抬高，麻醉恢復(fù)后，即讓患者早期行股四頭肌等長收縮鍛煉，術(shù)后8 h開始使用低分子肝素鈣4 100 iu皮下注射，1次/天，直至出院，術(shù)后行患肢氣壓按摩防止深靜脈血栓形成，常規(guī)使用靜脈可控止痛泵進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛，觀察患者患肢腫脹程度，傷口愈合情況，引流管引流量，術(shù)后每日血紅蛋白(Hb)及輸血量，當(dāng)Hb低于80 g/L時(shí)，或者患者Hb為80～100 g/L存在頭暈、氣喘等明顯失血癥狀時(shí)輸血。術(shù)后第2天拔除引流管。術(shù)后第3天輔助下地活動(dòng)，持續(xù)被動(dòng)活動(dòng)(CPM)機(jī)練習(xí)關(guān)節(jié)活動(dòng)度。

1.4觀察指標(biāo) 術(shù)后第1-3天查血常規(guī)，觀察Hb水平，紅細(xì)胞壓積(HCT)及術(shù)后引流管引流量、術(shù)后輸血量，觀察傷口愈合及患肢腫脹情況，注意觀察藥物不良反應(yīng)。術(shù)后1周，如患肢明顯腫痛，高度懷疑患肢血栓，復(fù)查患肢血管采用彩色多普勒超聲檢查，隨訪至術(shù)后3個(gè)月，觀察下肢有無深靜脈血栓形成或肺栓塞情況。根據(jù)Sehat提供的血容量計(jì)算方法，計(jì)算總血容量、總失血量、引流管的顯性失血量及隱性失血量。總血容量=k1×身高(m)+k2×體質(zhì)量(kg)+k3，男性：k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性：k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3；總失血量=總血容量×(術(shù)前HCT―術(shù)后HCT)；顯性失血量=術(shù)后傷口引流量×術(shù)前、術(shù)后HCT平均值；隱性失血量=總失血量―顯性失血量+紅細(xì)胞輸入量。

2 結(jié) 果

O組和V組無論在總失血量、顯性失血量還是隱性失血量等方面均少于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。O組和V組在術(shù)后輸血方面，無論是輸血量還是輸血例數(shù)均少于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但O組和V組在總失血量、顯性失血量、隱性失血量及輸血量等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組患者手術(shù)切口均1期愈合，術(shù)后隨訪3個(gè)月，超聲檢查未見肢體靜脈血栓，未觀察到其他栓塞事件。2例患者口服藥物后出現(xiàn)輕度胃部不適癥狀。見表1、2。

表1 3組患者術(shù)前一般資料結(jié)果比較

注：BMI表示體質(zhì)量指數(shù)；PT表示凝血酶原時(shí)間；APTT表示部分活化凝血酶原時(shí)間；PLT表示血小板

表2 3組患者術(shù)后各指標(biāo)結(jié)果比較(mL)

續(xù)表2 3組患者術(shù)后各指標(biāo)結(jié)果比較(mL)

3 討 論

膝關(guān)節(jié)置換術(shù)目前已經(jīng)發(fā)展成為一種成熟的手術(shù)方式，盡管如此，由于軟組織切除、松解及截骨，術(shù)中仍有廣泛的創(chuàng)面出血，術(shù)中出血、術(shù)后引流及隱性出血，累計(jì)可達(dá)1 500 mL[1]。因此，控制出血是保障手術(shù)順利實(shí)施的重要措施，也是保障患者順利度過圍術(shù)期的重要方面，控制出血的措施除了使用止血帶、微創(chuàng)入路、輸自體或異體血、術(shù)后加壓包扎、夾閉引流管等，氨甲環(huán)酸作為止血藥物在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中得到廣泛的應(yīng)用，并得到廣大醫(yī)師的認(rèn)可，但是其最優(yōu)的使用方式目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在給藥途徑上，以往研究多集中在靜脈和局部使用，對口服用藥方面研究較少，本研究使用一種簡單的給藥途徑，證明口服使用氨甲環(huán)酸同樣可明顯減少膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后出血。

氨甲環(huán)酸是賴氨酸的合成衍生物，能與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結(jié)合部位吸附，可使其賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)飽和，阻止抑制纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，從而抑制纖維蛋白分解，達(dá)到止血的作用。另外，血清α2巨球蛋白等抗纖溶酶的存在，氨甲環(huán)酸抗纖溶作用更加明顯，止血作用更加顯著[2]。異常亢進(jìn)的纖溶酶將引起血小板的凝集抑制及凝固因子的分解，輕度的亢進(jìn)首先導(dǎo)致纖維蛋白的分解，因此考慮一般出血時(shí)，氨甲環(huán)酸可阻止纖維蛋白分解而起到止血作用。此外，氨甲環(huán)酸具有抗變態(tài)反應(yīng)、消炎作用，可抑制引起血管滲透性增強(qiáng)、變態(tài)反應(yīng)及炎性病變的激肽及其他活性肽的產(chǎn)生(豚鼠、大鼠)[3]。

國內(nèi)外已有全膝關(guān)節(jié)置換使用氨甲環(huán)酸的有效性和安全性等方面的大量研究報(bào)道，LOZANO等[4]對414例患者回顧性研究，氨甲環(huán)酸在明顯減少輸血量的同時(shí)，并不增加深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。GOOD等[5]在一組隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)中也得到相似結(jié)果。氨甲環(huán)酸不僅能減少膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后顯性失血，在減少隱性失血方面更明顯，并有較低的術(shù)后輸血率。多項(xiàng)研究認(rèn)為氨甲環(huán)酸不會(huì)增加膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，但是該藥物的使用時(shí)間、劑量及使用方法均未達(dá)成共識，其方法包括靜脈使用、肌肉注射、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射及口服?？偟膩碚f，藥物發(fā)揮作用需達(dá)到特定的血藥濃度。氨甲環(huán)酸使用次數(shù)及使用劑量與其止血作用密切相關(guān)，使用次數(shù)多及劑量大，則止血效果好，但隨增加使用次數(shù)或者加大劑量，患者雙下肢發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)也增加。

目前，在使用途徑上，更多的醫(yī)師采用靜脈和(或)局部使用氨甲環(huán)酸的方法降低術(shù)后出血。CANKAYA等[6]指出，在考慮給藥途徑方面，安全、有效、經(jīng)濟(jì)應(yīng)該作為3個(gè)最重要的考慮因素，并指出口服用藥能明顯減少膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后出血。如果口服氨甲環(huán)酸能在減少出血和降低輸血率方面與靜脈使用的效果相當(dāng)，那么前者在使用安全、方便、經(jīng)濟(jì)等方面會(huì)更有優(yōu)勢。LEE等[7]進(jìn)行了189例患者的臨床實(shí)驗(yàn)，分別于術(shù)前麻醉誘導(dǎo)期、術(shù)后6 、12 h分別給予1 g氨甲環(huán)酸口服，術(shù)后發(fā)現(xiàn)口服氨甲環(huán)酸在減少術(shù)后Hb下降、引流量，以及隱性失血量等方面明顯優(yōu)于不使用氨甲環(huán)酸患者(P<0.05)，但是在輸血率及靜脈血栓并發(fā)癥等方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ALIPOUR等[8]將口服氨甲環(huán)酸應(yīng)用于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，在減少術(shù)后失血及HCT等方面明顯高于空白對照組，并指出口服氨甲環(huán)酸的安全性及有效性比靜脈使用更具優(yōu)勢，可作為常規(guī)使用方法。

本研究結(jié)果顯示，O組較C組，無論在顯性失血還是隱性失血方面，均明顯減少了術(shù)后出血(P<0.05)，同時(shí)減少了輸血率(P<0.05)，并未觀察到血栓等凝血方面的不良反應(yīng)，說明口服用藥效果確切，操作可行，安全性高。O組與V組相比，在降低顯性失血、隱性失血及輸血率方面，以及術(shù)后靜脈血栓等不良反應(yīng)方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明其在安全性及有效性方面與靜脈使用者無明顯差別。ZOHAR等[9]觀察口服氨甲環(huán)酸在減少膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后失血方面的作用，得到了相同的結(jié)論，認(rèn)為其在降低膝關(guān)節(jié)置換術(shù)出血方面有與靜脈使用同等的效果，并建議將口服用藥作為最佳的給藥途徑。IRWIN等[10]認(rèn)為靜脈使用氨甲環(huán)酸者輸血率甚至更高，而風(fēng)險(xiǎn)和安全性方面與口服者相當(dāng)。

口服氨甲環(huán)酸片后，藥物經(jīng)胃腸道吸收迅速，吸收率約為30%～50%，2 h后血藥濃度達(dá)高峰，然后逐漸衰減，血清抗纖溶活力可維持7～8 h，給藥后24 h，其給藥量的40%～70%以原型經(jīng)尿排出。但對于既往有栓塞病史的老年患者和過敏體質(zhì)者，應(yīng)盡量避免使用。本研究入選病例時(shí)，就首先將有血栓病史及過敏病史的患者排除在外，此外氨甲環(huán)酸可有食欲不振、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，以及皮膚瘙癢和頭暈、倦意感等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[3]。本研究有2例出現(xiàn)輕度胃部不適，后自行緩解，未觀察到其他不良反應(yīng)現(xiàn)象。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為隨著使用量的增加，氨甲環(huán)酸抗纖溶止血的作用增強(qiáng)，但是引起靜脈血栓等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增大。MACGILLIVRAY等[11]對同期雙膝關(guān)節(jié)置換應(yīng)用不同劑量的氨甲環(huán)酸進(jìn)行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)隨給藥劑量的增加，出血量也相應(yīng)明顯減少，但是其藥物不良反應(yīng)會(huì)隨之增加。一般認(rèn)為10～15 mg/kg的用量較合適。然而，最近甚至有實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為氨甲環(huán)酸在有血栓史的患者中應(yīng)用也較安全，不會(huì)增加血栓患者的再發(fā)生率[12]。

本研究術(shù)前2 h按15 mg/kg劑量給予氨甲環(huán)酸，為了維持有效血藥濃度，術(shù)后6 h重復(fù)給予1次。如果進(jìn)一步增加給藥次數(shù)，或者增加給藥劑量，是否會(huì)取得更好的效果，有待進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

綜上所述，氨甲環(huán)酸口服使用與靜脈輸注效果相當(dāng)，口服比靜脈輸注更方便，避免了有創(chuàng)治療，減少了輸液的相關(guān)并發(fā)癥，并且還減少經(jīng)濟(jì)費(fèi)用。因此提倡采用口服給藥途徑，其有效性及安全性尚需更多標(biāo)本的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。