趙 華 劉書馨 王勝男

(大連市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，遼寧 大連 116033)

高血壓在慢性腎臟病(CKD)患者中的發(fā)生率已超過60%〔1〕?，F(xiàn)有研究表明，心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是CKD患者的主要并發(fā)癥和死亡原因，而高血壓則是心血管并發(fā)癥發(fā)生的主要危險因素〔2〕。隨著對CKD與高血壓的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)血壓變異(BPV)對CKD患者心、腦、腎等重要器官的損害遠(yuǎn)大于高血壓本身，是心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的重要預(yù)測因素〔3，4〕。因此，認(rèn)識CKD患者各階段血壓變化規(guī)律，對延緩CKD的進(jìn)展、減少并發(fā)癥及改善預(yù)后至關(guān)重要。本研究主要探討CKD患者BPV的發(fā)生率、變異特點及影響因素。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2013年9月至2014年4月在大連市中心醫(yī)院腎內(nèi)科住院的明確診斷為CKD、無急性加重因素的CKD1～5期的患者共127例。排除標(biāo)準(zhǔn)：CKD基礎(chǔ)上的急性腎損傷；心力衰竭、心包積液、持續(xù)心律失常、嚴(yán)重心臟瓣膜病變；近期發(fā)生感染、手術(shù)、創(chuàng)傷；合并系統(tǒng)性疾??；合并腫瘤；近期應(yīng)用激素及免疫抑制劑；行血液透析治療。本研究經(jīng)大連市中心醫(yī)院倫理委員會同意，患者入組前均簽署知情同意書。

1.2病例分組 (1)根據(jù)估算的腎小球濾過率(eGFR)水平及是否行腹膜透析治療分為CKD1期組、CKD2期組、CKD3期組、CKD4期組、CKD5期非透析組及腹膜透析組；(2)根據(jù)血壓水平分為高血壓組及血壓正常組；(3)根據(jù)BPV情況分為杓形血壓組及非杓形血壓組。

1.3血壓監(jiān)測 采用美國SunTech Oscar2動態(tài)血壓監(jiān)測儀檢測夜間收縮壓下降百分率(nDRS)及夜間舒張壓下降百分率(nDRD)。nDRS或nDRD在10%～20%為杓形血壓，<10%為非杓形血壓，<0%為反杓形血壓。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件，計量資料組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料組間比較采用行X列表χ2檢驗，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析、Logistic回歸分析及多元線性回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 共入組127例患者，CKD1期組25例，CKD2期組16例，CKD3期組31例，CKD4期組16例，CKD5期非透析組16例，腹膜透析組23例。其中男67例，女60例。其中原發(fā)病為糖尿病腎病27例，高血壓良性腎小動脈硬化30例，慢性腎小球腎炎37例。各組間年齡、性別、身高、體重、糖尿病比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 CKD患者一般資料特征

2.2各組BPV的情況 隨著腎功能進(jìn)展，BPV的發(fā)生率逐漸升高，特別是在CKD5期非透析組(94%)及腹膜透析組(96%)，BPV的發(fā)生率明顯高于CKD1～3期組(分別為64%、69%、74%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。CKD4期組為81%。

2.3各組血壓監(jiān)測指標(biāo)比較 隨著腎功能進(jìn)展，nDRS、nDRD逐漸減?。桓鼓ね肝鼋MnDRS明顯低于CKD1～4期組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在CKD5期非透析組及腹膜透析組nDRD明顯低于CKD1～3期組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組血壓監(jiān)測指標(biāo)比較

與CKD1期相比：1)P<0.05；與CKD2期相比：2)P<0.05；與CKD3期相比：3)P<0.05；與CKD4期相比：4)P<0.05

2.4血壓正常組與高血壓組BPV發(fā)生率及nDRS、nDRD比較 與血壓正常組相比，高血壓組的BPV發(fā)生率明顯升高，且高血壓組的nDRS及nDRD明顯低于血壓正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 血壓正常組與高血壓組BPV發(fā)生率、nDRS、nDRD比較

2.5杓形血壓組與非杓形血壓組臨床指標(biāo)比較 非杓形血壓組的eGFR、Alb、Hb明顯低于杓形血壓組，P明顯高于杓形血壓組，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而兩組間尿蛋白定量、UA、TC、TG、Ca水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 杓形血壓組與非杓形血壓組一般臨床指標(biāo)比較

2.6杓形血壓組與非杓形血壓組CRP、PTH、NT-BNP及ET-1水平比較 非杓形血壓組的CRP、PTH、ET-1水平顯著高于杓形血壓組(P<0.05)；而兩組間NT-BNP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 杓形血壓組與非杓形血壓組CRP、PTH、NT-BNP、ET-1水平比較

2.7BPV與臨床指標(biāo)的單因素相關(guān)分析 BPV的發(fā)生與P(r=0.299)、CRP(r=0.184)、PTH(r=0.205)、NT-BNP(r=0.286)、ET-1(r=0.194)存在正相關(guān)(均P<0.05)，與eGFR(r=-0.324)、Alb(r=-0.228)、Hb(r=-0.337)存在負(fù)相關(guān)(均P<0.05)。nDRS與eGFR(r=0.378)、Hb(r=0.306)、Alb(r=0.306)存在正相關(guān)(均P<0.05)，與P(r=-0.278)、PTH(r=-0.235)、NT-BNP(r=-0.286)、ET-1(r=-0.276)存在負(fù)相關(guān)(均P<0.05)。nDRD與eGFR(r=0.333)、Hb(r=0.270)存在正相關(guān)(均P<0.05)，與P(r=-0.257)、PTH(r=-0.223)、NT-BNP(r=-0.318)、ET-1(r=-0.290)存在負(fù)相關(guān)(均P<0.05)。

3 討 論

正常人的血壓節(jié)律為“兩峰二谷”，呈長柄杓形，故稱為杓形血壓，其特點為自清晨6時左右開始上升，約8～9時達(dá)日間第一個高峰，之后逐漸下降至平穩(wěn)狀態(tài)，12～14時達(dá)日間最低點，之后逐漸升高，至17～18時出現(xiàn)日間第二個高峰，在夜間0～2時達(dá)最低點，出現(xiàn)一個夜間低谷，之后血壓逐漸回到平穩(wěn)狀態(tài)〔5〕。正常人的夜間收縮壓或舒張壓較日間下降10%～20%，呈杓形波動曲線，若夜間血壓下降幅度<10%，稱為非杓形血壓。杓形血壓對適應(yīng)機(jī)體的活動，保護(hù)心、腦、腎等重要器官的正常結(jié)構(gòu)及功能有重要作用。

Agarwal等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)，在CKD患者中血壓生理節(jié)律消失的現(xiàn)象普遍存在，主要表現(xiàn)為夜間血壓下降幅度減低，血壓波動節(jié)律減弱甚至倒置，呈非杓形血壓模式，CKD患者非杓形血壓的發(fā)生率為50%～80%，且隨著腎功能惡化，非杓形血壓的發(fā)生率逐漸升高。在本研究中發(fā)現(xiàn)：(1)在CKD患者中BPV普遍存在，在CKD1期即可發(fā)生BPV，隨著腎功能的惡化，BPV的發(fā)生率逐漸升高，到CKD5期時BPV的發(fā)生率最高。(2)隨著eGFR下降，nDRS、nDRD逐漸下降，nDRS及(或)nDRD<10%，呈非杓形血壓模式，提示隨著腎小球濾過率逐漸下降，夜間收縮壓及舒張壓下降幅度逐漸減小，且以收縮壓下降幅度減小明顯，尤其在腹膜透析組中，nDRS<0%，呈反杓形血壓模式。(3)研究發(fā)現(xiàn)，BPV在原發(fā)性高血壓患者中的發(fā)生率約為50%，但是在血壓正常的人群中發(fā)生率尚不明確〔7〕。本研究結(jié)果顯示，在CKD患者中，血壓正常組及高血壓組BPV發(fā)生率均較高，提示BPV不僅發(fā)生于伴CKD的高血壓患者中，亦發(fā)生在伴CKD的血壓正常的患者中，高血壓組BPV的發(fā)生率及程度均高于血壓正常組。

CKD患者BPV的發(fā)生機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能與自主神經(jīng)功能紊亂、腎素-血管緊張素(RAS)系統(tǒng)激活、某些體液因子(如內(nèi)皮素、利鈉肽及緩激肽、褪黑素等)分泌異常等因素有關(guān)。本研究主要選取CRP、PTH、NT-BNP、ET-1等臨床指標(biāo)探討其可能機(jī)制。CRP是一種急性時相反應(yīng)蛋白，由肝臟合成，在機(jī)體防御反應(yīng)、自身免疫性疾病、心血管疾病及腎臟疾病中有著重要作用。CKD患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，即使在CKD早期，CRP作為微炎癥因子其水平已明顯升高。本研究進(jìn)一步證實了CRP在CKD患者中明顯升高，且隨著腎功能的惡化，CRP進(jìn)一步升高?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)在健康成人及原發(fā)性高血壓患者中，血漿CRP的水平與BPV存在相關(guān)性〔7，8〕，但是在CKD患者中CRP與BPV是否存在相關(guān)尚不明確。本研究結(jié)果提示，CRP與CKD患者BPV的發(fā)生密切相關(guān)，隨著CRP水平升高，BPV的發(fā)生率明顯升高，二者呈正相關(guān)，CRP可能參與了CKD患者BPV的發(fā)生，推測其發(fā)生機(jī)制可能為CRP作為炎癥因子可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響內(nèi)皮依賴的血管活性物質(zhì)的釋放及促進(jìn)血管重構(gòu)、加重胰島素抵抗，從而影響正常血壓節(jié)律〔8〕。

PTH是一種主要由甲狀旁腺主細(xì)胞合成和分泌的肽類激素，在CKD患者中，血漿PTH水平升高，其主要作用為調(diào)節(jié)鈣磷代謝的平衡；此外，PTH對骨、腎、心肌細(xì)胞的應(yīng)答功能均有作用〔9〕。近年來PTH對血壓及心功能的影響已成為研究的熱點，Luigi等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)，PTH升高組非杓形血壓的發(fā)生率明顯高于PTH正常組，Hernandez-del Rey等〔11〕研究也發(fā)現(xiàn)，在維持性血液透析患者中，血壓節(jié)律異常與PTH升高可能存在相關(guān)性，但在CKD非透析患者中二者是否存在相關(guān)性目前尚不明確。本研究結(jié)果提示，P可能參與了BPV的發(fā)生，而P作為血管鈣化的始動因子〔12〕，同時PTH亦在血管鈣化中發(fā)揮重要作用，因此推測血管鈣化可能是BPV的發(fā)生機(jī)制之一，尚需進(jìn)一步的試驗證實。另外有研究發(fā)現(xiàn)PTH可能通過影響血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而增加血管收縮、促進(jìn)血管鈣化，同時活化交感神經(jīng)、激活RAS系統(tǒng)，導(dǎo)致血壓節(jié)律發(fā)生改變，高PTH還可以通過損傷血管內(nèi)皮功能，引起大動脈的順應(yīng)性減弱及左心室肥厚而參與BPV的發(fā)生〔13〕。

BNP是一種多肽類神經(jīng)激素，主要由心室肌細(xì)胞合成和分泌，是反映左心室功能的特異性指標(biāo)。NT-BNP作為BNP前體，具有半衰期長、穩(wěn)定、易被檢測的特點?，F(xiàn)有研究已發(fā)現(xiàn)，CKD患者血漿BNP水平明顯升高，且與左心室重量指數(shù)(LVMI)及心功能密切相關(guān)，是CKD患者心血管事件的預(yù)測因素〔14〕，但是BNP與BPV的相關(guān)性仍存在爭議。既往曾有研究發(fā)現(xiàn)BNP與血壓晝夜節(jié)律的改變存在相關(guān)性，但亦有研究顯示在CKD患者中，二者無明顯相關(guān)性〔15，16〕。本研究提示隨著NT-BNP水平升高，BPV的發(fā)生率及程度逐漸增高，非杓形血壓組中血漿NT-BNP的均值高于杓形血壓組，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮可能與兩組間樣本量相差較大有關(guān)。因此，BNP與血壓節(jié)律異常的相關(guān)性尚需大樣本的研究進(jìn)一步證實。有研究認(rèn)為BNP影響B(tài)PV的機(jī)制可能為BNP升高時體內(nèi)容量負(fù)荷加重，引起RAS系統(tǒng)激活、心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而使正常血壓節(jié)律發(fā)生變化〔16〕，具體的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

ET主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的特異性指標(biāo)。ET有ET-1、ET-2、ET-3三種異構(gòu)體，其中以ET-1的生物學(xué)作用最強(qiáng)。生理狀態(tài)下ET的主要作用為利尿，而在病理狀態(tài)下ET可通過收縮血管、降低腎小球濾過率、促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化及參與炎癥反應(yīng)等損害腎臟〔17〕。國內(nèi)外均有研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者存在內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血漿ET水平明顯升高，且與eGFR呈負(fù)相關(guān)〔18〕，本研究亦證實了CKD患者ET的變化特點；但是CKD患者ET與BPV是否存在相關(guān)性尚不明確。本研究結(jié)果顯示，ET-1可能參與了CKD患者BPV的發(fā)生及發(fā)展，其發(fā)生機(jī)制可能為ET通過收縮血管及調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的活性影響血壓節(jié)律的變化，從而導(dǎo)致BPV的發(fā)生〔19〕。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，Alb、Hb與BPV亦存在相關(guān)性，提示營養(yǎng)不良及貧血可能亦參與了BPV的發(fā)生，推測其發(fā)生機(jī)制可能為營養(yǎng)不良、貧血時心臟及血管的結(jié)構(gòu)、功能發(fā)生變化，從而影響了正常的血壓節(jié)律〔20〕。

BPV在CKD患者中普遍存在，主要表現(xiàn)為夜間血壓下降幅度減低，血壓節(jié)律減弱或倒置，呈非杓形血壓模式。BPV在CKD早期即可出現(xiàn)，隨著腎功能的進(jìn)展，BPV的發(fā)生率逐漸升高，BPV在血壓正常的CKD患者中亦有較高的發(fā)生率。eGFR、Alb、P、Hb、CRP、PTH、NT-BNP、ET-1均與CKD患者的BPV存在相關(guān)性，提示CKD患者發(fā)生BPV的機(jī)制可能與腎功能的下降、營養(yǎng)不良、貧血、微炎癥狀態(tài)、慢性腎臟病礦物質(zhì)骨代謝異常、體內(nèi)鈉水潴留及血管內(nèi)皮功能受損等因素有關(guān)。