陳慶賢，吳海弟，李定富

（海南西部中心醫(yī)院，海南 儋州 571799）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）主要特征是不完全可逆性氣流受限，臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、氣短、喘息、呼吸困難等，呈緩慢性加重，患病人數(shù)逐年上升，病死率高[1－2]。肺纖維化是正常組織被損害后經(jīng)過異常修復而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)異常的一種病理改變，可在COPD發(fā)展過程中形成，主要發(fā)生部位為支氣管各分支[3]。COPD合并肺纖維化為常見呼吸疾病，對患者及其家屬均造成沉重負擔。調(diào)脂藥阿托伐他汀能有效改善COPD患者的肺功能[4]。本研究中觀察了阿托伐他汀治療COPD合并肺纖維化的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合中華醫(yī)學會制訂的COPD診斷指南[5]；有咳嗽、咳痰、胸悶、喘息、呼吸困難等癥狀；肺功能檢查顯示混合性通氣功能障礙；出現(xiàn)杵狀指（趾），或肺部可聞及Velcro羅音；影像學檢查胸部出現(xiàn)點狀、結(jié)節(jié)狀、蜂窩狀或網(wǎng)狀等陰影。本研究通過我院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標準：嚴重肝、腎功能不全；心腦血管疾??；對相關(guān)藥物過敏；彌漫性支氣管炎；放射性或過敏性肺炎；中途放棄治療。

病例選擇與分組：選擇我院2012年5月至2016年5月收治的COPD合并肺纖維化患者184例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各92例。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

對照組患者給予常規(guī)治療，給予注射用多索茶堿（黑龍江天龍藥業(yè)有限公司，國藥準字H20080562，規(guī)格為每支0.1 g）0.3 g＋5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，每日1次；鹽酸氨溴索注射液（浙江康恩貝制藥股份有限公司，國藥準字H20123225，規(guī)格為每支4 mL∶30 mg）30 mg＋0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，2次／日；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（比利時Pfizer SA，進口藥品注冊證號H20080284，規(guī)格為每瓶40 mg）靜脈注射，每次80 mg，每日1次；同時行鼻導管給氧。觀察組患者在對照組患者治療基礎上加服阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20120050，規(guī)格為每片10 mg），每日1次，每次20 mg。兩組均治療8周。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝92）

表2 兩組患者肺功能及血氣指標比較（ ± s，n＝92）

表2 兩組患者肺功能及血氣指標比較（ ± s，n＝92）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P ＜0.05。下表同。

觀察組 對照組指標FEV1（L）FVC（L）PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）治療前1.68±0.22 2.74±0.35 53.68±6.22 55.76±6.35治療后3.54±0.53*＃3.98±0.43*＃68.55±8.55*＃51.98±5.93*＃治療前1.65±0.23 2.72±0.32 52.63±6.23 56.53±6.42治療后2.84±0.31*3.43±0.41*63.85±7.34*54.43±6.11*

表3 兩組患者炎性因子水平比較（ ± s，n＝92）

表3 兩組患者炎性因子水平比較（ ± s，n＝92）

觀察組 對照組指標治療前 治療后 治療前 治療后hs－ CRP（mg／L）TNF －α（pg／mL）IL －6（pg／mL）14.87±2.46 24.78±3.77 907.84±147.55 8.01±1.25*＃8.16±1.17*＃63.17±12.43*＃14.96±2.39 24.46±3.68 911.69±150.57 11.79±2.11*15.73±2.89*120.89±18.65*

表4 兩組患者血清TGF－β1及CTGF水平比較（ ± s，μg／L，n＝92）

表4 兩組患者血清TGF－β1及CTGF水平比較（ ± s，μg／L，n＝92）

觀察組 對照組指標TGF－β1 CTGF治療前51.64±7.22 215.43±30.69治療后31.55±5.27*＃161.47±22.63*＃治療前52.76±7.35 212.75±30.32治療后42.18±6.42*183.43±26.41*

1.3 觀察指標

肺功能：采用肺功能檢測儀檢測患者治療前后第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）水平。血氣分析：采集患者治療前后橈動脈血，檢測動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。炎性因子水平和肺纖維化發(fā)展指標：治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清超敏C反應蛋白（hs－CRP）、腫瘤壞死因子 －α（TNF －α）、白細胞介素 6（IL －6）水平和血清轉(zhuǎn)化生長因子 －β1（TGF －β1）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）水平。生活質(zhì)量：采用CAT量表[6]評估，量表包括咳嗽、咳痰、胸悶、爬坡或上一層樓梯感覺、家務活動、離家外出信心程度、睡眠及精力8項，分別計0～5分，滿分為40分，分數(shù)越高表明患者生活質(zhì)量越差。記錄治療過程中不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件分析。計數(shù)資料以百分率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以X±s表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。治療后，觀察組患者生活質(zhì)量總評分為（20.36±3.18）分，明顯低于對照組的（24.75±2.82）分（P＜0.05）。觀察組患者出現(xiàn)便秘 3例，頭暈、腹脹各2例，對照組患者出現(xiàn)便秘、頭暈、皮疹各2例，兩組患者不良反應發(fā)生率相當（7.61%比6.52%，P＞0.05），經(jīng)對癥治療后癥狀均消失。

3 討論

COPD為具有氣流受限特征的疾病，其氣流受限不完全可逆，且呈進行性發(fā)展，疾病的發(fā)生與吸入有害氣體及肺部有害顆粒異常的炎性反應相關(guān)，主要累及肺臟，在疾病發(fā)展過程中會發(fā)生肺纖維化，肺泡腔和肺間質(zhì)結(jié)構(gòu)受到損害，細胞外基質(zhì)過度沉積，導致肺功能改變，造成通氣和彌散功能障礙[7－8]。相關(guān)研究顯示，COPD時肺部慢性炎癥反復發(fā)生是導致肺纖維化的重要原因，對反復發(fā)生的炎癥進行多次修復，可導致Ⅲ型膠原纖維和網(wǎng)織纖維增生，引起持續(xù)性氣道狹窄和通氣障礙[9]。阿托伐他汀能降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，抑制平滑肌細胞增殖、遷移，促進內(nèi)皮一氧化氮合成酶（eNOS）產(chǎn)生和一氧化氮（NO）的釋放及合成，抑制氧自由基的產(chǎn)生，增強內(nèi)皮細胞的作用，抑制炎性反應，改善患者肺功能和呼吸困難癥狀[10]。張芳等[11]的研究顯示，阿托伐他汀可有效抑制患者肺部局部炎性反應，改善預后，且無顯著不良反應發(fā)生。袁穎等[12]的研究表明，阿托伐他汀可減少炎性細胞分泌TNF－α，減輕博萊霉素導致的肺纖維化反應，故本研究中將阿托伐他汀用于治療COPD合并肺纖維化。

COPD合并肺纖維化患者氣流受阻，F(xiàn)EV1及FVC水平下降，兩者均是肺功能檢測指標，其水平上升提示患者呼吸能力增強，肺功能增強[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者FEV1及FVC水平較對照組均有顯著提升（P＜0.05），表明阿托伐他汀有助于改善患者的肺功能。COPD患者PaCO2水平較高，合并肺纖維化時血氧水平較低[14]，本研究的血氣分析中，觀察組患者PaO2水平顯著高于對照組，PaCO2水平顯著低于對照組，提示阿托伐他汀可減輕彌散障礙，提高患者血氧含量，降低其動脈血中CO2含量。治療后，觀察組患者血清炎性因子下降幅度顯著大于對照組，表明阿托伐他汀抗炎作用較好。

在多種細胞因子作用下，成纖維細胞進入肺泡內(nèi)增殖，TGF－β1及CTGF等細胞因子可促進其分化合成大量胞外基質(zhì)，重塑肺實質(zhì)，使其呈肺纖維化發(fā)展。TGF－β1及CTGF水平與COPD患者肺纖維化指標密切相關(guān)，可以反映肺纖維化進程。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后TGF－β1及CTGF水平較對照組顯著降低，表明阿托伐他汀可以有效降低血清TGF－β1和CTGF水平，這與賀小玉等[15]及李成芳[16]的研究結(jié)果相似，其機制與阿托伐他汀抑制細胞外基質(zhì)聚集，促進其分解，阻斷胞內(nèi)TGF－β1及CTGF等生長因子信號傳導途徑，抑制成纖維細胞、內(nèi)皮細胞等增殖有關(guān)。兩組患者治療后生活質(zhì)量評分均顯著高于治療前，且觀察組改善幅度顯著高于對照組，兩組患者無顯著不良反應，且經(jīng)過對癥治療后癥狀消失，表明阿托伐他汀可以有效提高患者的生活質(zhì)量，且安全性較高。

綜上所述，阿托伐他汀可有效改善COPD合并肺纖維化患者的肺功能和血氣情況，減輕炎性反應，降低血清TGF－β1及CTGF水平，抑制肺纖維化，提高患者的生活質(zhì)量，且無顯著不良反應，值得臨床推廣。