王淑麗 田 濤 周東浩 王世明 薛 燕 孫宗欽

作者單位： 山東省臨沂市人民醫(yī)院 1.老年病科 2.超聲科 3.檢驗(yàn)科 276003

在糖尿病的慢性并發(fā)癥中，大血管病變是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因。老年人是糖尿病的好發(fā)人群，隨著人口老齡化的到來，老老年人(年齡>80歲)成為社會(huì)一個(gè)龐大而又特殊的群體，糖尿病是老老年人的常見病，是引起腦卒中、冠心病的主要危險(xiǎn)因素。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)增厚被認(rèn)為是早期動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志[1]，其病變的出現(xiàn)早于冠狀動(dòng)脈。研究表明，頸動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病、腦血管病及多種心血管病的危險(xiǎn)因素有密切關(guān)系[2]。2型糖尿病起病隱匿，在新診斷的糖尿病患者中已有一半的患者合并心腦血管疾病而無臨床癥狀，但已具有動(dòng)脈粥樣硬化的客觀標(biāo)準(zhǔn)。阿托伐他汀對(duì)老老年糖尿病患者臨床療效的觀察報(bào)道較少，為此我們觀察了阿托伐他汀對(duì)老老年糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度、糖化血紅蛋白、血脂、同型半胱氨酸、肌酐、尿素氮等指標(biāo)的影響，探討他汀類藥物對(duì)糖尿病大血管病變的保護(hù)作用，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年6月至2016年2月我院老年內(nèi)科門診及病房住院的老老年糖尿病患者(年齡>80歲)106例，男性47例，女性59例。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考衛(wèi)生部2012年糖尿病篩查和診斷行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(2013年3月施行)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性血糖升高；②各種急慢性炎癥、結(jié)締組織疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等；③對(duì)阿托伐他汀鈣過敏；④嚴(yán)重心腦血管疾病如急性腦血管意外、急性心肌梗死、充血性心力衰竭等；⑤活動(dòng)性肝病；⑥嚴(yán)重腎功能損害(肌酐清除率<30 ml/min)；⑦肌病患者；⑧有其他內(nèi)分泌疾病如甲亢、皮質(zhì)醇增多癥、肢端肥大癥等；⑨正在服用維生素 B1、維生素 B12、葉酸、利尿劑、抗癲癇藥、煙酸、氨甲蝶吟、環(huán)孢菌素、克拉霉素或伊曲康唑等藥物的患者。

1.2 研究方法 將入選患者隨機(jī)分為兩組，每組53例，應(yīng)用他汀類藥物的患者給予2周的清洗期(停他汀類藥物2周)，所有患者均應(yīng)用門冬胰島素及甘精胰島素皮下注射控制血糖，治療組同時(shí)給予阿托伐他汀鈣片(商品名：立普妥，輝瑞制藥有限公司)，每日1次，20mg/d睡前口服治療；對(duì)照組不加用他汀類調(diào)脂藥物，為期6個(gè)月。治療前測(cè)糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、血脂、肝腎功能等生化指標(biāo)，檢測(cè)IMT。治療1月時(shí)測(cè)定患者的肝腎功能及肌酶，轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常上限值3倍、血肌酐升高超過正常上限值的20%或肌酶達(dá)到正常上限值2倍者終止治療。6個(gè)月后檢測(cè)糖化血紅蛋白、血脂、同型半胱氨酸、血肌酐、尿素氮、腎小球?yàn)V過率及IMT的變化。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 頸動(dòng)脈IMT及斑塊的檢測(cè)：應(yīng)用美國(guó)GE公司 LOGIQ S6(通用電氣公司，美國(guó))彩色多普勒超聲顯像儀，探頭頻率為6～12MHz。被檢者取仰臥位，去枕，頸部略后仰，頭輕微偏向檢查的對(duì)側(cè)，頸部伸展，充分暴露檢查部位。先將探頭置于頸部側(cè)面中段，做橫切面探查，待獲得清晰的頸總動(dòng)脈圖像后，再將探頭向頭側(cè)及足側(cè)滑動(dòng)，頭側(cè)滑動(dòng)至下頜角，足側(cè)滑動(dòng)至鎖骨上窩，橫向及縱向仔細(xì)觀察頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈，并確定頸總動(dòng)脈分叉的確切位置。頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度為外膜與中層交界面至內(nèi)膜與管腔交界面之間的垂直距離，即血管壁中層和內(nèi)層的厚度。取雙側(cè)頸動(dòng)脈分叉處、頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)段(頸動(dòng)脈分叉水平近心端1～1.5cm)和頸內(nèi)動(dòng)脈近段(頸動(dòng)脈分叉水平遠(yuǎn)心端1～1.5cm)六處IMT的平均值作為頸動(dòng)脈IMT，若該處存在粥樣硬化斑塊病變則避開斑塊測(cè)量，記錄IMT值。頸動(dòng)脈粥樣硬化評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2009年血管超聲檢查指南[3]：IMT<1.0mm為正常，IMT≥1.0 mm為頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，局限性IMT≥1.5mm定義為斑塊。

1.3.2 血標(biāo)本的測(cè)定：所有入選患者在治療前后空腹8～12小時(shí)，于次日晨抽取靜脈血約5ml左右送檢驗(yàn)科檢測(cè)，由羅氏公司Cobas 8000全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定：①糖化血紅蛋白；②血清同型半胱氨酸；③ 血脂(總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)；④血肌酐、尿素氮；⑤計(jì)算腎小球?yàn)V過率：根據(jù)MDRD 簡(jiǎn)化公式中國(guó)改良版公式計(jì)算 eGFR[4]：eGFR(ml/min)=175×血肌酐(mg/dl)-1.234×年齡(歲)-0.179(女性×0.79)。

1.4 療效評(píng)價(jià) 以治療前和治療后糖化血紅蛋白、血脂、同型半胱氨酸、血肌酐、尿素氮腎小球?yàn)V過率、IMT的變化，評(píng)價(jià)療效。

2.結(jié)果

2.1 一般資料 兩組患者臨床資料情況無明顯差異，見表1。

表1 臨床資料

2.2 頸動(dòng)脈IMT及血液學(xué)指標(biāo)的變化 治療6個(gè)月后，治療組及對(duì)照組糖化血紅蛋白均明顯下降(P<0.05)，治療前及治療后兩組間糖化血紅蛋白的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療前頸動(dòng)脈IMT無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療組治療后IMT明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前兩組患者血清同型半胱氨酸水平無明顯差異(P>0.05)，治療6個(gè)月后，治療組同型半胱氨酸水平明顯降低，較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而對(duì)照組治療前后同型半胱氨酸水平無明顯改變(P>0.05)。治療前兩組患者腎小球?yàn)V過率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，兩組治療前后腎小球?yàn)V過率水平也無明顯變化(P>0.05)，治療前兩組患者血脂無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性(P>0.05)，治療6個(gè)月后，治療組TC，TG，LDL與治療前相比明顯下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，但HDL的水平雖有上升趨勢(shì)，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；對(duì)照組治療前后血脂均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 頸動(dòng)脈IMT及血液學(xué)指標(biāo)的變化

續(xù)表2

注：治療組治療前后比較，*P<0.05；對(duì)照組治療前后比較，#P<0.05。

2.3不良反應(yīng)及失訪 本研究中因各種原因?qū)φ战M失訪7例，治療組1例因肝酶升高超過3倍以上而停藥，停藥后肝酶恢復(fù)正常，另有治療組6例失訪，因此共92例患者符合研究要求。

3.討論

老老年人因其臟器功能的特殊性，使得糖尿病的治療及預(yù)后成為人們關(guān)注的重點(diǎn)。糖尿病患卒中的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于一般人群，是同年齡段非糖尿病人群的12倍[5]。按現(xiàn)在血糖標(biāo)準(zhǔn)診斷為糖尿病的患者，60%以上已存在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病[6]。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者大血管病變發(fā)病率更高、時(shí)間更早、范圍更廣泛、病情進(jìn)展更快。因此，延緩糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展已成為臨床上急待解決的重要問題。

糖尿病大血管病變的病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化，頸動(dòng)脈超聲檢查作為一項(xiàng)無創(chuàng)性檢測(cè)手段已廣泛應(yīng)用于臨床，能夠客觀檢測(cè)和評(píng)價(jià)頸部血管結(jié)構(gòu)及形態(tài)的改變。頸動(dòng)脈粥樣硬化是全身動(dòng)脈粥樣硬化的一部分，是反映全身動(dòng)脈粥樣硬化程度的“窗口”。目前已有大量研究證實(shí)IMT增厚是心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[7]，我們的研究發(fā)現(xiàn)，老老年糖尿病患者給予阿托伐他汀鈣治療后，TC，TG，LDL與治療前相比明顯下降，頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度降低，這對(duì)預(yù)防心腦血管事件具有重大意義。

血漿同型半胱氨酸水平與動(dòng)脈粥樣硬化病程呈正相關(guān)關(guān)系[8]，被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子。補(bǔ)充葉酸和維生素B12雖可降低同型半胱氨酸水平，但對(duì)血管病變卻無明顯改善作用。我們的研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以明顯降低老老年糖尿病患者的血漿同型半胱氨酸水平，改善同型半胱氨酸對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，從而發(fā)揮抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成以及抗炎，穩(wěn)定斑塊，維持血管的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，防止血管痙攣及血栓形成，減少心腦血管事件的作用，并且對(duì)腎小球?yàn)V過率無明顯影響。

他汀類藥物明顯減少心血管疾病的發(fā)生率和死亡率，其所帶來的益處是獨(dú)立于調(diào)脂作用之外的[9]。阿托伐他汀通過改善老老年糖尿病患者的糖、脂代謝，降低同型半胱氨酸水平，而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，進(jìn)而改善老老年糖尿病患者大血管并發(fā)癥的預(yù)后，且藥物不良反應(yīng)少，安全性及患者的依從性好。因此，老老年糖尿病患者應(yīng)用阿托伐他汀有助于改善動(dòng)脈硬化的進(jìn)程和程度，對(duì)于預(yù)防心肌梗死及腦卒中等大血管病變的發(fā)生有著特殊意義。