洪 波

作者單位： 南京醫(yī)科大學附屬無錫第二醫(yī)院 胃腸外科 214000

結直腸癌在國內(nèi)外臨床發(fā)病率一直居高不下，對患者及家庭生活造成嚴重影響[1]。結直腸癌根治比較困難，早期常采取手術切除，不同患者術后病理水平不同，分別給予不同的輔助化療措施[2]。近幾年，伊立替康、卡培他濱兩種藥物以及不同靶向藥物的化療措施在轉(zhuǎn)移性結直腸癌的治療中作用良好[3，4]。貝伐珠單抗是治療結直腸癌的新型靶向藥物，可阻滯結直腸癌細胞血管生成[5]。有證據(jù)表明，貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康與卡培他濱在結直腸癌化療中能夠延長患者的生存期至30月左右[6]。目前，國內(nèi)關于貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康與卡培他濱的聯(lián)合化療方案在轉(zhuǎn)移性結直腸癌的臨床應用較少，臨床數(shù)據(jù)匱乏。本文探索了貝伐珠單抗與伊立替康卡培他濱的聯(lián)合化療方案在轉(zhuǎn)移性結直腸癌的治療效果，現(xiàn)將結果報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料 我院在2015年6月至2018年1月期間在我院就診且接受入院治療的轉(zhuǎn)移結直腸癌患者共80例，其中男性患者43例，女性患者37例；年齡31～72歲，中位年齡為57.4±2.4歲，60歲以上患者51例，60歲及以下患者29例；肝腎功能、代謝水平、血壓、血象及腦心電圖等指標正常；59例患者Karnofsky評分在60～80分，21例患者評分在90～100分，預計生存期>6個月。根據(jù)患者接受治療的時間分為觀察組與對照組(各40例)。患者對化療方案知悉且與之簽定知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 觀察組：貝伐珠單抗靜滴，僅第1天，8.0mg/kg；伊立替康靜滴，僅第1天，250mg/m2；卡培他濱口服，1天2次，900mg/m2，共14天；每28天往復1次。我院以電話的形式進行隨訪，隨訪截至2018年1月。每2個化療周期進行1次臨床療效評估。

1.2.2 對照組：其他治療方法同觀察組，排除貝伐珠單抗的使用。

1.3 療效判定 患者每2個周期通過MRI或CT復查腫瘤標志物。依據(jù)Recist標準[7]將患者臨床療效分為以下四級：①病情進展(PD)，②穩(wěn)定(SD)，③部分緩解(PR)，④完全緩解(CR)。有效率(RR)=③+④，疾病控制率(DCR)=②+③+④。毒性反應根據(jù)WHO制定的相關標準[8]依次分為 Ⅰ～Ⅳ級?？偵嫫趶娜朐航邮苤委煏r開始，截止到患者死亡日期。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件對臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學層面分析，用χ2檢驗對療效進行分析，用Log-rank方法進行顯著性差異檢驗。用Fisher法對生存分析以及臨床毒性反應差異進行檢驗，P<0.05表示差異顯著，具備統(tǒng)計學研究意義。

2.結果

2.1 近期療效 觀察組中40例患者全部完成至少4周期治療，評估1個月后的臨床療效，結果見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[例(%)]

注：組間比較：*P=0.932；**P=0.027。

2.2 毒性反應 觀察組中毒性反應發(fā)生率總體情況較對照組低，兩組均無治療相關性死亡案例，結果見表2。

表2 兩組患者的毒性反應(例)

注：P比較的是兩組患者毒性反應的統(tǒng)計學差異。

2.3 生存分析 兩組患者進行電話隨訪，觀察組患者中位無進展生存期9.5個月(95%CI：8.9～11.3個月)，中位生存時間22.5個月(95%CI為19.3～24.5個月)；對照組患者中位無進展生存期8.1個月(95%CI：6.6～8.9個月)，中位生存時間16.9個月(95% CI為14.5～19.7個月)，兩組間差異明顯，具備統(tǒng)計學意義(χ2=5.8，P=0.009)。

3.討論

卡培他濱口服后進入腫瘤細胞，胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)將其活化生成具有抗腫瘤活性的5-Fu，進而發(fā)揮抗腫瘤作用[9]。伊立替康可以抑制拓撲異構酶Ⅰ的生物活性，其作用機制是上調(diào)TP酶的活性來加快卡培他濱在腫瘤細胞中的活性轉(zhuǎn)化，與卡培他濱發(fā)生協(xié)同作用，進而增強其抗腫瘤活性。由于兩種藥物給藥便捷，因而在轉(zhuǎn)移性結直腸癌的臨床治療中被廣泛使用，但是其毒性反應較為嚴重[10]。貝伐珠單抗作為新型靶向藥物通過抑制腫瘤細胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子的活性，達到抗腫瘤的目的。目前國外化療藥物與貝伐珠單抗聯(lián)用治療腫瘤研究較多，Hurwitz等[11]詳細報道了貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康/5-FU的療效和安全性，貝伐珠單抗可以有效延長結直腸癌患者的生存期。

我們在Hurwitz等人的研究基礎上，結合國內(nèi)臨床現(xiàn)狀，對治療方案進行改良：用口服卡培他濱代替操作繁瑣的輸注5-FU/亞葉酸鈣，使患者獲得良好的依從性。近期療效、有效率和疾病控制率三個方面，觀察組表現(xiàn)出對照組無法比擬的優(yōu)勢，說明傳統(tǒng)伊立替康與卡培他濱的化療方案存在一定弊端，在引入貝伐珠單抗后，疾病控制及有效性方面起到了很好的效果?；颊叨靖狈磻赃t發(fā)性腹瀉、惡心嘔吐和白細胞數(shù)量減少為主。延遲性腹瀉、惡心嘔吐、白細胞減少、手足綜合征在兩組中屬于常見毒性反應，在觀察組中均為輕、中度；其他毒副反應貧血及肝功能損害均為Ⅰ～Ⅱ度，觀察組整體情況同樣明顯優(yōu)于對照組，說明此方案與貝伐珠單抗聯(lián)用可明顯改善患者化療后毒副反應，顯著減輕患者心理負擔?；颊咧形粺o進展生存期以及中位生存時間是衡量治療效果的指標，觀察組中兩個指標均高于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義?？偨Y以上實驗結果不難發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康卡培他濱在轉(zhuǎn)移性結直腸癌的治療中，給藥方便，能夠取得不錯的臨床效果，毒性反應更小，安全性更高，能夠延長轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者的生存期，可按一線治療方案在全國推行。