侯愛畫 劉偉 譚松 戴玲玲 張金波

摘要目的：探討礬貝散結(jié)顆粒輔助表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸酶抑制劑（EGFRTKI）靶向治療晚期肺腺癌的臨床療效及對(duì)免疫功能的影響。方法：選取2014年2月至2016年2月煙臺(tái)市中醫(yī)醫(yī)院收治的晚期肺腺癌患者90例進(jìn)行研究分析。采用系統(tǒng)隨機(jī)的方法分為對(duì)照組和觀察組，每組45例。對(duì)照組采用安慰劑聯(lián)合吉非替尼治療，觀察組采用礬貝散結(jié)顆粒輔助EGFRTKI靶向治療。觀察2組患者后的短期療效、生存周期、不良反應(yīng)及生命質(zhì)量改善情況，并觀察患者治療前后免疫功能指標(biāo)的表達(dá)。結(jié)果：治療后，觀察組的有效率及控制率均高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005）；觀察組穩(wěn)定率為5555%，明顯高于對(duì)照組的2222%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。治療前，2組患者免疫功能表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005）。治療后，2組患者免疫功能表達(dá)水平較治療前顯著改善，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），且觀察組免疫功能表達(dá)水平改善優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。治療后，觀察組生命質(zhì)量的改善率為80%，明顯高于對(duì)照組的3555%（P<005）。觀察組24個(gè)月內(nèi)生存率為6667%，明顯高于對(duì)照組的3333%（P<005）。2組不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005）。結(jié)論：礬貝散結(jié)顆粒輔助EGFRTKI靶向?qū)ν砥诜蜗侔┻M(jìn)行治療，療效顯著，可以有效改善患者的免疫功能及生命質(zhì)量，提高患者的生存周期，減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞晚期肺腺癌；礬貝散結(jié)顆粒；中醫(yī)；生命質(zhì)量；療效

Clinical Efficacy of Fanbei Sanjie Granule Assisted EGFRTKI on Advanced Lung Adenocarcinoma and Effects on Immune Function

Hou Aihua1， Liu Wei1， Tan Song1， Dai Lingling1， Zhang Jinbo2

（1 Department of Oncology， Yantai City Hospital of Traditional Chinese Medicine， Yantai 264000， China； 2 Center for Preventive Treatment， Yantai City Hospital of Traditional Chinese Medicine， Yantai 264000， China）

AbstractObjective：To explore the clinical efficacy of Fanbei Sanjie Granule assisted EGFRTKI on advanced lung adenocarcinoma and effects on immune function. Methods：Clinical data of 90 cases with advanced lung adenocarcinoma that were treated in our hospital from February 2014 to February 2016 were studied. According to random number table， they were divided into control group and treatment group， with 45 cases in each group. The control group was treated with placebo in combination with gefitinib. The treatment group was treated with Fanbei Sanjie granules and EGFRTKI targeting. The shortterm curative effect， survival cycle， adverse reaction and quality of life improvement of the two groups were observed， and the expression level of immune function before and after treatment was observed. Results：After treatment， the effective rate and control rate of the treatment group were higher than those of the control group， and the difference was not significant （P>005）. The stability rate of the treatment group was 5555%， which was significantly higher than that of the control group （2222%）. There was significant difference between the two groups （P<005）. There was no significant difference in the expression of immune function between the two groups before treatment （P>005）. After treatment， the expression of immune function in the two groups was significantly improved （P<005）， and the improvement of the expression of immune function in the observation group was significantly better than that in the control group （P<005）. After treatment， the improvement rate of quality of life in the treatment group was 80%， which was significantly higher than that in the control group （3555%）， and there was significant difference between the two groups （P<005）. The survival rate of the treatment group was 6667% in the 24 months， which was significantly higher than that in the control group （3333%） （P<005）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>005）. Conclusion：Fanbei Sanjie Granule assisted EGFRTKI targeting in treating advanced lung adenocarcinoma has significant curative effect， which can effectively improve the patient′s immune function and quality of life， improve the survival cycle of patients， and reduce the adverse reactions.

Key WordsAdvanced lung adenocarcinoma； Fanbei Sanjie Granule； Traditional Chinese medicine； Quality of life； Efficacy

中圖分類號(hào)：R2895；R734文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.07.035

肺癌作為我國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其致死率及致殘率均較高，給患者的生命和生活帶來極大危害。其中最為常見的就是肺腺癌，且由于大部分患者確診時(shí)已是局部晚期或晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)和最佳化療時(shí)機(jī)，患者難以忍受整個(gè)化療周期[1]。近年通過對(duì)肺癌患者相關(guān)因子及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展分子機(jī)制的研究分析，得出了表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸酶抑制劑（EGFRTKI）靶向藥物治療對(duì)肺腺癌患者有較高有效率的結(jié)論。吉非替尼、厄洛替尼等分子靶向藥物的問世，為治療非小細(xì)胞肺癌尤其是肺腺癌，開辟了一條新的路徑[2]。臨床研究表明，表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）發(fā)生變化的患者其有效率較高，反之較低。而我國(guó)肺癌患者總體發(fā)生EGFR突變的比率較低。近幾年來，對(duì)中藥研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)一些中藥及中成藥對(duì)化療的療效有一定的促進(jìn)作用，且在改善患者免疫能力及抗腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面有明顯的作用，但關(guān)于其對(duì)于吉非替尼等分子靶向藥物的療效是否有著增進(jìn)作用，臨床報(bào)道尚少[3]。本研究旨在探討礬貝散結(jié)顆粒輔助EGFRTKI靶向治療晚期肺腺癌的臨床療效及對(duì)免疫功能的影響。

1資料與方法

11一般資料

選取2014年2月至2016年2月我院門診或收治住院的90例晚期肺腺癌患者進(jìn)行研究分析。采用系統(tǒng)隨機(jī)的方式進(jìn)行分組，即采用患者的入院卡號(hào)隨機(jī)交替分為對(duì)照組和觀察組，每組45例，其中，觀察組：女21例，男24例；年齡19～71歲，平均年齡（4215±1193）歲；體重61～81 kg，平均體重（658±52）kg。對(duì)照組：女29例，男16例；年齡20～75歲，平均年齡（4522±1089）歲；體重59～79 kg，平均體重（628±56）kg。2組間一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），具有可比性。

12診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》中晚期肺腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診。

13納入標(biāo)準(zhǔn)1）患者狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky，KPS）均是60分及以上；2）預(yù)計(jì)生存周期均大于3個(gè)月及以上；3）均拒絕化療或不能進(jìn)行化療；4）均同意并簽署知情同意書，且能堅(jiān)持治療及接受隨訪；5）均通過我院倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)。

14排除標(biāo)準(zhǔn)1）伴有心血管疾病、糖尿病、造血系統(tǒng)疾病等疾病，或有精神病史或神經(jīng)性病變；2）合并活動(dòng)性結(jié)核及其他嚴(yán)重的感染性疾病者合并有其他活動(dòng)性惡性腫瘤者；3）藥物過敏者；4）嚴(yán)重心、肝、腎損害影響代謝者；5）治療過程出現(xiàn)非腫瘤原因?qū)е碌乃劳龌颊撸?）治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，與腫瘤本身及腫瘤治療無關(guān)者；7）哺乳期及妊娠期患者。

15脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)1）已進(jìn)入試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)的患者；2）未按治療方案完成治療，有明顯的干預(yù)因素影響療效判定或安全性的患者；3）治療期間病情惡化，有可能發(fā)生危險(xiǎn)而必須采取緊急措施的患者。

16治療方法2組患者均不采用手術(shù)、化療及放療等介入治療方式，觀察組采用礬貝散結(jié)顆粒輔助EGFRTKI靶向治療：第1天給予患者服用礬貝散結(jié)顆粒（北京康仁堂藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20081211），3次/d，20 mg/次；同時(shí)使用TKI藥物（吉非替尼）（南京制藥廠有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20140107），1次/d，250 mg/次。對(duì)照組采用安慰劑（北京康仁堂藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20081128）聯(lián)合吉非替尼進(jìn)行治療，其方法同觀察組。2組患者均是30 d為1個(gè)治療周期，均需持續(xù)治療至患者不能耐受或自行停藥。

礬貝散結(jié)顆粒組成：白礬6 g、郁金30 g、浙貝母30 g、醋莪術(shù)25 g、蜂房25 g、仙鶴草30 g、枳殼30 g、貓爪草25 g。安慰劑的組成：糊精和焦糖色。貝散結(jié)顆粒及安慰劑顆粒均由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供，為全成分配方顆粒，不需煎煮，預(yù)混包裝，即沖即服。

17觀察指標(biāo)

免疫功能指標(biāo)水平：治療前及治療3個(gè)月后，所有患者均采集5 mL空腹靜脈血，然后進(jìn)行常規(guī)肝素抗凝，抗凝后將其置于5 000 r/min離心機(jī)上進(jìn)行10min離心，將血清分離，最后將血清

置于冰箱（溫度為-80 ℃）中備用。采用由美國(guó)貝爾公司提供的DxH 800型全自動(dòng)血液分析儀，對(duì)患者治療前后的免疫功能指標(biāo)[自然殺傷細(xì)胞（NK）]、T細(xì)胞總數(shù)（CD3+）、輔助性T細(xì)胞（CD4+）、抑制性T細(xì)胞（CD8+）、CD4+/CD8+的表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較分析。試劑盒由山西博達(dá)制藥有限公司提供，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒操作說明進(jìn)行。

治療1周期后，觀察比較2組患者的生命質(zhì)量改善情況，其依據(jù)是參照WHO對(duì)生命質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]，患者治療后生命質(zhì)量評(píng)分較治療前提高20分及以上則評(píng)為顯著；患者治療后生命質(zhì)量評(píng)分較治療前提高10分及以上則評(píng)為改善；患者治療后生命質(zhì)量評(píng)分較治療前無明顯變化則評(píng)為穩(wěn)定；患者治療后生命質(zhì)量評(píng)分較治療前明顯減少（分?jǐn)?shù)≥10分）則可評(píng)為減退。

通過對(duì)患者進(jìn)行門診和電話隨訪，本研究151例患者，無1例患者失訪，隨訪時(shí)間為2～30個(gè)月。告誡患者在首6個(gè)月治療，于第1個(gè)月、第3個(gè)月、第6個(gè)月復(fù)查，之后每3個(gè)月復(fù)查1次。隨訪記錄患者的生存期及不良反應(yīng)（惡心、嘔吐，乏力，肝功能衰竭、消化道反應(yīng)）發(fā)生情況。

18療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療1個(gè)周期后觀察的短期療效，依據(jù)RECIST11版標(biāo)準(zhǔn)[5]對(duì)2組患者短期治療療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中患者的腫瘤病變部位完全消失則評(píng)為完全緩解（CR）；患者的腫瘤病變部位范圍縮小超過50%則評(píng)為部分緩解（PR）；患者的腫瘤病變部位范圍縮小在25%～50%之間，且未出現(xiàn)新病灶則評(píng)為病情穩(wěn)定（SD）；患者的腫瘤病變部位范圍無明顯減少，甚至出現(xiàn)新的病變則評(píng)為病情進(jìn)展（PD）。有效率=CR率+PR率；控制率=CR率+PR率+SD率。

19統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 170統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)性的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組患者治療前后免疫功能指標(biāo)及年齡等比較予以配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，不良反應(yīng)等采用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

212組短期療效比較

治療后，觀察組的有效率及控制率均高于對(duì)照組[4222%（19/45）和9333（42/45）比3777%（17/45）和8222（37/45）]，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005）；觀察組的穩(wěn)定率為5555%（23/45）明顯高于對(duì)照組的2222%（10/45）（P<005）。

222組免疫功能比較

治療前，2組患者免疫功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005）。治療后，2組患者免疫功能較治療前顯著改善（P<005），且觀察組免疫功能改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。見表1。

232組生命質(zhì)量比較

治療后，觀察組生命質(zhì)量的改善率明顯高于對(duì)照組（P<005）。見表2。

252組不良反應(yīng)比較

2組患者乏力、惡心、嘔吐情況不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），觀察組的消化道反應(yīng)及肝功能異常情況的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P<005）。見表4。

3討論

肺腺癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，其臨床死亡率極高，且近年來研究資料顯示，該病的發(fā)病率隨著人們生活結(jié)構(gòu)的變化其發(fā)病率也是逐年上升。有相關(guān)資料顯示，由于該病初期臨床癥狀不明顯，患者不易察覺，當(dāng)臨床癥狀明顯的時(shí)候，患者病變多屬晚期，因此臨床確診時(shí)大多已處于晚期[6]。相關(guān)資料顯示：肺腺癌患者生存周期較其他惡性腫瘤短，且其中位生存周期盡在15～17個(gè)月，晚期患者的生存率更低[7]。因此臨床上探索對(duì)肺腺癌患者的有效安全的治療措施是重要課題。EGFRTKI靶向藥物的問世，使EGFR突變的患者生存期明顯延長(zhǎng)，但其中位疾病控制時(shí)間也僅為6～10個(gè)月，患者易對(duì)其產(chǎn)生耐藥性[8]。近幾年，對(duì)中藥研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)一些中藥及中成藥治療晚期肺癌（包括肺腺癌），其對(duì)患者的免疫功能及抗腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面等有明顯的改善作用。

肺癌的病變部位在肺，但其與脾胃、肝腎等依然有著密切的關(guān)系[9]。肺為華蓋，感受外邪，首先犯肺；肺亦為嬌臟，喜潤(rùn)惡燥，易為燥傷?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中有“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪氣所湊，其氣必虛”的記載，認(rèn)為“氣陰兩虛，邪滯于肺，肺失宣降，氣滯痰凝，疲血膠結(jié)而成肺積[10]”。中醫(yī)認(rèn)為肺癌發(fā)病機(jī)制多是由于肺脾腎虛、外邪乘虛而入，阻滯氣道及肺部經(jīng)脈，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢、瘀血內(nèi)生、津液不得輸布、聚而為痰，痰濁瘀血互相蘊(yùn)結(jié)，日久成積，腫塊乃生，同時(shí)，痰瘀與瘀毒等膠結(jié)凝滯，腫塊日?qǐng)?jiān)漸大；由于正氣虧虛，流痰走竄，也可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，耗傷氣血，損傷臟腑，病情日漸加重，身體逐漸衰敗。患者正虛與邪實(shí)互相作用，從而促進(jìn)肺腺癌患者的病情產(chǎn)生及惡化[11]。故肺癌是一種全身偏虛、局部標(biāo)實(shí)的病證，其病理機(jī)制的關(guān)鍵是痰瘀毒互相膠結(jié)不散。

我們臨床應(yīng)用的礬貝散結(jié)顆粒，其主要成分是白礬、郁金、貝母、醋莪術(shù)、蜂房、仙鶴草、枳殼、貓爪草。方劑中白礬是一種礦物質(zhì)中藥，其具有止血化痰及止瀉之功效；郁金具有活血行氣、解郁開竅、涼血降氣止血、清利肝膽濕熱之效；浙貝母具有散結(jié)消癰，清熱化痰的功效；醋莪術(shù)具有破血化瘀，行氣止痛及消癥化積的功效；蜂房具有祛風(fēng)止痛、攻毒殺蟲、抗過敏之效；仙鶴草具有補(bǔ)虛強(qiáng)壯、收斂止血、解毒消腫、澀腸止瀉及殺蟲止癢之功效；枳殼具有理氣寬中、行滯消脹的功效；貓爪草具有化痰濁、散郁結(jié)、解毒消腫、抗菌、抗腫瘤的作用，因此諸藥合用全方組合具有化痰祛瘀、解毒消腫、理氣止痛、消炎化積等抗腫瘤作用，同時(shí)具有扶正補(bǔ)虛、使人強(qiáng)壯的功效，兼有抗菌殺蟲止瀉作用[12]，全方具有到效強(qiáng)力宏、驅(qū)邪不傷正的優(yōu)勢(shì)。

機(jī)體內(nèi)的免疫功能指標(biāo)表達(dá)水平在惡性腫瘤的產(chǎn)生及發(fā)展的過程中有著重要的作用，且隨著患者病情的發(fā)展其免疫功能也會(huì)隨之下降[13]。因此在對(duì)惡性腫瘤患者治療的過程中，觀察的免疫功能指標(biāo)的表達(dá)水平是十分有必要的。免疫細(xì)胞因子中NK是一種非特異性細(xì)胞，其可以通過對(duì)機(jī)體內(nèi)的T細(xì)胞等的調(diào)節(jié)從而達(dá)到調(diào)節(jié)免疫功能的目的[14]。T淋巴細(xì)胞也是一種重要的免疫細(xì)胞因子，其中CD3+、CD4+細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)或者協(xié)助免疫反應(yīng)；CD8+T細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用。本研究中，治療后2組患者免疫功能指標(biāo)表達(dá)水平較治療前均得到了明顯改善，且觀察組的免疫功能指標(biāo)表達(dá)水平改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示礬貝散結(jié)顆粒輔助EGFRTKI靶向?qū)ν砥诜蜗侔┗颊咧委熆梢悦黠@提高患者的機(jī)體免疫功能，誘導(dǎo)患者細(xì)胞免疫應(yīng)答，增強(qiáng)機(jī)體免疫。

臨床研究表明礬貝散結(jié)顆粒在肺腺癌方面療效確切，且具有改善患者生命質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期的作用[15]。在本研究中觀察組近期治療有效率及控制率均高于對(duì)照組，且觀察組的穩(wěn)定率明顯高于對(duì)照組。此外本研究還觀察了2組患者治療后的生命質(zhì)量改善情況及24個(gè)月內(nèi)的生存率：治療后，觀察組生命質(zhì)量改善率明顯高于對(duì)照組，且觀察組24個(gè)月內(nèi)生存率明顯高于對(duì)照組，提示礬貝散結(jié)顆粒輔助EGFRTKI靶向治療對(duì)改善患者的生命質(zhì)量及提高患者生存率有著一定的作用。本研究中患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

本研究通過對(duì)90例晚期肺腺癌患者的進(jìn)期療效、遠(yuǎn)期生存、免疫功能指標(biāo)水平及生命質(zhì)量改善情況等進(jìn)行分析，證明采用礬貝散結(jié)顆粒輔助EGFRTKI靶向藥物治療晚期肺腺癌，療效確切著，可以有效改善免疫功能及生命質(zhì)量，延長(zhǎng)生存周期，安全性高。

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（2017-05-03收稿責(zé)任編輯：芮莉莉）