趙美君，王黎明，丁 吉，吳淑寶，樸惠順*，金 瑛*

(1.延邊大學(xué)藥學(xué)院,吉林 延吉 133000;2.吉林醫(yī)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室,吉林 吉林 132013)

Michael 加成反應(yīng)是有機(jī)合成中構(gòu)建C-C鍵的重要方法之一，近年來許多手性有機(jī)小分子催化劑被應(yīng)用于各類底物的不對稱Michael加成反應(yīng)[1-3]。蒽酮化合物作為親核試劑用于不對稱Michael加成反應(yīng)的文獻(xiàn)報道則較少[4-9]。2007年，SHI[5]首次報道了金雞納堿有機(jī)催化的蒽酮與β-硝基烯烴的不對稱Michael加成反應(yīng)，得到了80%～99%ee的對映選擇性[10]。近年來，YUAN[7]和HE[8]分別報道了硫脲類催化劑在該反應(yīng)中的應(yīng)用。2001年，LIST首次報道了L-脯氨酸催化環(huán)己酮與硝基苯乙烯的Michael加成反應(yīng)，開創(chuàng)了有機(jī)小分子催化不對稱Michael加成反應(yīng)的先河[9]，此后，大量的脯氨酸衍生物被應(yīng)用于不對稱Michael加成反應(yīng)[10-15]。但是，脯氨酸衍生物催化蒽酮與硝基烯烴的Michael加成反應(yīng)未見報道。為擴(kuò)大該反應(yīng)的催化劑類型，本研究將脯氨酸衍生物催化劑1a～1f用于蒽酮與硝基苯乙烯的不對稱Michael加成反應(yīng)。

1 材料與方法

1.1 試劑和儀器

Bruker Avance-500型核磁共振譜儀(均以CDCl3為溶劑，TMS為基準(zhǔn)物質(zhì)，德國Bruker公司);MICROMASS Quattro Premier型質(zhì)譜儀(美國Waters公司)；LC-20A高效液相色譜儀(日本島津公司)，Daicel Chiralpak AD-H，Chiralcel OD-H手性色譜柱(日本大賽璐公司)。脲及硫脲衍生物為上海大賽璐藥物手性技術(shù)(上海)有限公司產(chǎn)品，其他試劑均為市售分析純產(chǎn)品。

1.2 不對稱Michael加成反應(yīng)

于5 mL圓底燒瓶中依次加入反式硝基苯乙烯(29.8 mg,0.2 mmol)，催化劑(0.01 mmol)，蒽酮(46.6 mg,0.24 mmol)，甲苯3.0 mL，室溫攪拌反應(yīng)12～18 h，TLC監(jiān)測。反應(yīng)完畢后，經(jīng)硅膠柱層析分離，Hex∶EtOAc(9∶1)洗脫，得到產(chǎn)品3a～3i。

10-(2-硝基-1-苯基乙基)-10H-蒽-9-酮3a:1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=8.0 Hz,1H),7.98(d,J=8.0 Hz,1H),7.67～7.59(m,2H),7.53～7.46(m,2H),7.45～7.40(m,2H),7.17～7.13(m,1H),6.95(t,J=7.5 Hz,2H),6.05(d,J=8.0 Hz,2H),4.89(dd,J=9.0,13.0 Hz,1H),4.60(dd,J=7.0,13.0 Hz,1H),4.55(d,J=3.5 Hz,1H),4.08～4.04(m,1H);HPLC(Daicel Chiralpak AD-H,Vhex∶ViPrOH=97∶3,0.6 mL/min,254 nm),tR:45.9 min(major),51.6 min(minor)。

10-[1-(2-氟苯基)-2-硝基乙基]-10H-蒽-9-酮3b:1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.13(d,J=7.5 Hz,1H),8.07(d,J=7.5 Hz,1H),7.66～7.61(m,1H),7.57～7.49(m,3H),7.48～7.44(m,1H),7.26～7.18(m,2H),6.88～6.78(m,2H),6.07(t,J=7.5 Hz,1H),4.74(dd,J=8.0,13.5 Hz,1H),4.60(d,J=9.0,1H),4.54(dd,J=8.0,13.5 Hz,1H),4.39～4.35(m,1H);HPLC(Daicel Chiralpak AD-H,Vhex∶ViPrOH=97∶3,0.6 mL/min,254 nm),tR:54.4 min(major),64.1 min(minor)。

10-[1-(2-氯苯基)-2-硝基乙基]-10H-蒽-9-酮3c:1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.18(d,J=7.5 Hz,1H),8.15(d,J=7.5 Hz,1H),7.70～7.64(m,2H),7.54～7.51(m,1H),7.47～7.43(m,1H),7.42～7.35(m,2H),7.23～7.19(m,1H),7.02(t,J=7.5 Hz,1H),6.80(d,J=7.0 Hz,1H),6.23(d,J=8.0 Hz,1H),4.72(bs,1H),4.66(d,J=3.5 Hz,1H),4.44～4.38(m,2H);HPLC(Daicel Chiralpak AD-H,Vhex:ViPrOH=97:3,0.6 mL/min,254 nm),tR:33.4 min(major),53.9 min(minor)。

10-[1-(2-溴苯基)-2-硝基乙基]-10H-蒽-9-酮3d:1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.22～8.18(m,2H),7.80(bs,1H),7.71～7.68(m,1H),7.61(d,J=6.5 Hz,1H),7.55(t,J=7.5 Hz,1H),7.49～7.45(m,1H),7.38(t,J=7.5 Hz,1H),7.17～7.13(m,1H),7.07(t,J=7.5 Hz,1H),6.72～6.71(m,1H),6.25(dd,J=1.5,8.0 Hz,1H),4.73(bs,1H),4.72(s,1H),4.36(d,J=6.0 Hz,2H);HPLC(Daicel Chiralpak AD-H,Vhex∶ViPrOH=97∶3,0.6 mL/min,254 nm),tR:42.3 min(major),61.9 min(minor)。

10-[1-(3-氟苯基)-2-硝基乙基]-10H-蒽-9-酮3e:1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.09(d,J=7.5 Hz,1H),8.02(d,J=7.5 Hz,1H),7.69～7.59(m,2H),7.55～7.40(m,4H),6.98～6.82(m,2H),5.88(d,J=7.5 Hz,1H),5.80～5.76(m,1H),4.86(dd,J=8.5,13.5 Hz,1H),4.59(dd,J=8.5,13.5 Hz,1H),4.55(d,J=3.5 Hz,1H),4.08～4.02(m,1H);HPLC(Daicel Chiralpak AD-H,Vhex∶ViPrOH=97∶3,0.6 mL/min,254 nm),tR:65.9 min(major),71.9 min(minor)。

10-[1-(3-甲基苯基)-2-硝基乙基]-10H-蒽-9-酮3f:1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.06(d,J=8.0 Hz,1H),7.97(d,J=8.0 Hz,1H),7.66～7.58(m,2H),7.52～7.47(m,2H),7.43～7.38(m,2H),6.95(d,J=7.5 Hz,1H),6.82(t,J=7.5 Hz,1H),5.86(d,J=7.5 Hz,1H),5.77(s,1H),4.85(dd,J=9.0,13.0 Hz,1H),4.57(dd,J=7.0,13.5 Hz,1H),4.52(d,J=3.5 Hz,1H),4.01～3.98(m,1H),2.02(s,3H);HPLC(Daicel Chiralpak AD-H,Vhex∶ViPrOH=97∶3,0.6 mL/min,254 nm),tR:36.1 min(major),53.0 min(minor)。

10-[1-(4-氟苯基)-2-硝基乙基]-10H-蒽-9-酮3g:1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=7.5 Hz,1H),8.00(d,J=7.5 Hz,1H),7.67～7.60(m,2H),7.53～7.42(m,4H),6.64(d,J=7.5 Hz,2H),6.02～5.99(m,2H),4.87(dd,J=9.0,13.0 Hz,1H),4.59～4.52(m,2H),4.06～4.02(m,1H);HPLC(Daicel Chiralpak AD-H,Vhex∶ViPrOH=97∶3,0.6 mL/min,254 nm),tR:53.3 min(major),58.6 min(minor)。

10-[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-10H-蒽-9;酮3h:1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.11(d,J=8.0 Hz,1H),8.03(d,J=8.0 Hz,1H),7.68～7.59(m,2H),7.54～7.44(m,3H),7.40(d,J=7.5 Hz,1H),6.95(d,J=8.5 Hz,2H),6.02(d,J=8.0 Hz,2H),4.85(dd,J=8.5,13.0 Hz,1H),4.57～4.52(m,2H),4.06～4.02(m,1H);HPLC(Daicel Chiralpak AD-H,Vhex∶ViPrOH=97∶3,0.6 mL/min,254 nm),tR:41.9 min(major),47.5 min(minor)。

10-[1-(4-甲基苯基)-2-硝基乙基]-10H-蒽-9-酮3i:1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=7.5 Hz,1H),8.00(d,J=7.5 Hz,1H),7.67～7.58(m,2H),7.53～7.49(m,2H),7.45～7.38(m,2H),6.76(d,J=8.0 Hz,2H),5.96(d,J=8.0 Hz,2H),4.84(dd,J=9.0,13.0 Hz,1H),4.57～4.52(m,2H),4.05～4.00(m,1H),2.22(s,3H);HPLC(Daicel Chiralpak AD-H,Vhex∶ViPrOH=97∶3,0.6 mL/min,254 nm),tR:34.0 min(major),36.3 min(minor)。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑1a～1f催化不對稱Michael加成反應(yīng)

將催化劑1a～1f用于反式硝基苯乙烯與蒽酮的不對稱Michael加成反應(yīng)，以甲苯為溶劑，室溫反應(yīng)，考察催化劑的催化性能。反應(yīng)條件：反式硝基苯乙烯0.1 mmol，蒽酮0.3 mmol，催化劑0.01 mmol，甲苯0.5 mL。結(jié)果見表1。

由表1結(jié)果可以看出，6種脯氨酸衍生物催化劑均能以很高的產(chǎn)率(80%～98%),順利地催化反式硝基苯乙烯和蒽酮的不對稱Michael加成反應(yīng)。其中催化劑1b催化該反應(yīng)得到了最好的立體選擇性(67%ee，樣品2)。主要產(chǎn)品的構(gòu)型，通過測定旋光值，對比文獻(xiàn)報道[5]的旋光值確定主要產(chǎn)物的構(gòu)型為S型。

表 1 不對稱Michael加成反應(yīng)結(jié)果

a分離產(chǎn)率；b高效液相色譜法手性AD-H色譜柱測定

2.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

將上述最好的催化劑1b用于反式硝基苯乙烯與蒽酮的不對稱Michael加成反應(yīng)中，反應(yīng)條件：反式硝基苯乙烯0.1 mmol，蒽酮0.3 mmol，催化劑0.01 mmol，溶劑0.5 mL?？疾烊軇囟?、催化劑用量等因素對反應(yīng)立體選擇性的影響，優(yōu)化反應(yīng)條件，以期獲得更好的催化劑體系。結(jié)果如表2所示。

由表2可以看出:1)溶劑對反應(yīng)的立體選擇性有顯著影響，甲苯是最佳溶劑得到了65%ee的對映選擇性(樣品1)，而四氫呋喃作為溶劑僅得到了15%ee的立體選擇性(樣品6);2)降低溫度對反應(yīng)的立體選擇性沒有改善，將溫度由室溫將至0 ℃和-20 ℃，反應(yīng)產(chǎn)率及產(chǎn)品的ee值均有所降低(樣品7、8對比1);3)催化劑的用量由10 mol%增加至20 mol%或降至5 mol%，反應(yīng)的立體選擇性有所降低(樣品9、10對比1)。綜上所述，篩選出的最佳催化劑體系為：10 mol%的催化劑1b，甲苯為溶劑，室溫反應(yīng)。

表 2 不對稱Michael加成反應(yīng)條件篩選

a分離產(chǎn)率；b高效液相色譜法手性AD-H色譜柱測定

2.3 底物的擴(kuò)展

將篩選出的最佳催化條件應(yīng)用于不同取代反式β硝基苯乙烯的不對稱Michael加成反應(yīng)中，反應(yīng)條件：反式硝基苯乙烯0.1 mmol，蒽酮0.3 mmol，催化劑0.01 mmol，甲苯0.5 mL?？疾齑呋瘎w系的普適性。結(jié)果見表3。

結(jié)果表明催化劑對不同取代反式硝基苯乙烯與蒽酮的不對稱Michael加成反應(yīng)大部分能夠順利進(jìn)行，以很高產(chǎn)率(88%～98%)得到相應(yīng)的產(chǎn)品。但是4-OCH3取代的反式硝基苯乙烯為底物的反應(yīng)未能進(jìn)行，延長反應(yīng)時間也沒有產(chǎn)品生成，可見強(qiáng)供電子取代基對反應(yīng)不利。篩選的催化劑體系在該反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)良的立體選擇性。其中，以4-F取代硝基烯烴為底物的反應(yīng)得到了最高的立體選擇性(66%ee，樣品7)。2-溴取代底物得到了最差的立體選擇性(48%ee，樣品4)。

表 3 蒽酮和不同硝基烯烴的不對稱Michael加成反應(yīng)

a分離產(chǎn)率；b高效液相色譜法手性AD-H色譜柱測定

3 結(jié) 論

本研究首次將脯氨酸衍生物催化劑用于蒽酮與反式β-硝基烯烴的不對稱Michael加成反應(yīng)中，考察了溶劑、溫度等的因素對反應(yīng)立體選擇性的影響，篩選出最佳的催化體系為：10 mol%的催化劑1b，甲苯為溶劑，室溫反應(yīng)，并將其應(yīng)用于不同取代反式硝基苯乙烯的反應(yīng)，得到很好的化學(xué)產(chǎn)率和最高達(dá)68%ee的立體選擇性。