劉廷廷，宋澤文，丁海月，馬靜潔*，梁承武*

(1.延邊大學(xué)藥學(xué)院，吉林 延吉 133002；2.吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院，吉林 吉林 132013)

6-磺?；?2-乙氧基苯甲酸是合成西地那非藥物中一種重要的化合物[1]。該化合物的合成主要是以2-乙氧基苯甲酸為原料通過(guò)氯磺酸和氯化亞砜進(jìn)行磺?；玫絒2-4]。此反應(yīng)選擇性比較好，但該方法合成的5-磺酰基-2-乙氧基苯甲酸產(chǎn)率在30%左右，另外易生成白色黏稠粘物附瓶壁，對(duì)后處理造成困難。本研究針對(duì)以上缺點(diǎn)，在反應(yīng)過(guò)程中對(duì)反應(yīng)時(shí)間、氯磺酸和氯化亞砜的投料比進(jìn)行試驗(yàn)優(yōu)化，確定最佳的合成工藝，為進(jìn)一步合成西地那非藥物提供原料。

1 儀器與試劑

DZF-6050型真空干燥箱，JH2102電子天平，BHX-9240A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱，KQ-C玻璃儀器氣流烘干器，CCA-20低溫冷卻水循環(huán)泵，IBUCHI旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，ARX-500超導(dǎo)核磁共振波譜儀(德國(guó)Bruker 公司),RW20數(shù)顯型實(shí)驗(yàn)頂置攪拌器(德國(guó)IKA公司)。

氯磺酸、氯化亞砜、2-乙氧基苯甲酸(化工原料級(jí)，市售)。

2 方法與結(jié)果

2.1 合成工藝

安裝好反應(yīng)釜、溫度計(jì)、干燥器后，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，準(zhǔn)備好冰水浴，先將氯磺酸加入其中，再加入氯化亞砜，攪拌均勻后再慢慢加入2-乙氧基苯甲酸，攪拌8 h，反應(yīng)完畢后向瓶中加入冰水進(jìn)行攪拌，1 h后進(jìn)行過(guò)濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

2.2 反應(yīng)時(shí)間的影響因素試驗(yàn)

試驗(yàn)的反應(yīng)時(shí)間分別為8、9、10、11 h，2-乙氧基苯甲酸的投料量不變，按照2.1的合成步驟進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率分別為37.11%、40.00%、50.28%、35.90%。結(jié)果如表1所示。從表1可以看出，反應(yīng)時(shí)間在10 h時(shí)，產(chǎn)率最高且不易形成白色黏稠。

表 1 反應(yīng)時(shí)間影響因素

2.3 氯磺酸與氯化亞砜的投料比因素試驗(yàn)

試驗(yàn)中氯磺酸和氯化亞砜的投料比分別為(g/g):13.88/7.69、11.45/8.95、10.02/8.95、8.59/8.95，2-乙氧基苯甲酸的投料量不變，按照2.1的合成步驟進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率分別為43.15%、69.80%、64.67%、52.36%。結(jié)果如表2所示。

從2表可以看出，氯磺酸與氯化亞砜的投料比為11.45 g/8.95 g時(shí)最佳。

表 2 氯磺酸和氯化亞砜的投料量影響因素

按照“2.1”進(jìn)行合成試驗(yàn)，結(jié)果表明：反應(yīng)時(shí)間在10 h時(shí)，氯磺酸與氯化亞砜的投料比為11.45 g/8.95 g時(shí)最佳，產(chǎn)率最高且不易形成白色黏稠物。

3 討 論

本試驗(yàn)過(guò)程中改變氯磺酸與氯化亞砜的投料量，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，不僅避免了易生成白色黏稠粘附瓶壁的缺點(diǎn)，還提高了本反應(yīng)的產(chǎn)率。在磺?；?2-乙氧基苯甲酸的合成中，用到的氯化亞砜遇水易分解，要向反應(yīng)釜中通入氮?dú)庖耘懦磻?yīng)釜中水分的干擾。本優(yōu)化后的合成試驗(yàn)工藝其產(chǎn)率和穩(wěn)定性得到了提高，適合進(jìn)行下一步的規(guī)模擴(kuò)大生產(chǎn)。