蔡家蕙 趙曉濤

1 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部 （北京 100191）

2 北京大學(xué)人民醫(yī)院 （北京 100044）

內(nèi)容提要： 應(yīng)用符合分析檢測(cè)要求的體外診斷試劑和檢測(cè)儀器是保證臨床檢驗(yàn)結(jié)果正確可靠的重要因素之一。文章以歐盟新法規(guī)中建立的體外診斷器械最新分類管理系統(tǒng)為切入點(diǎn)，從定義、程序、規(guī)則等方面入手，與歐盟現(xiàn)行管理措施進(jìn)行比較，探討歐盟對(duì)體外診斷器械最新分類管理思路，為我國體外診斷產(chǎn)品的分類管理提供參考，以期為臨床檢驗(yàn)質(zhì)量的提高提供一定幫助。

臨床檢驗(yàn)應(yīng)提供有臨床價(jià)值且盡可能準(zhǔn)確的結(jié)果，這決定了應(yīng)用符合分析檢測(cè)要求的體外診斷試劑和檢測(cè)儀器是保證臨床檢驗(yàn)結(jié)果正確可靠的重要因素之一。體外診斷器械（包括試劑和檢測(cè)儀器）是醫(yī)療器械中重要的一個(gè)大類產(chǎn)品。歐盟較早實(shí)行了體外診斷器械的分類管理，可追溯到上世紀(jì)九十年代頒布的體外診斷醫(yī)療器械指令（IVDMD，98/79/EC）[1]。多年來，該項(xiàng)指令是歐盟對(duì)IVD產(chǎn)品實(shí)行分類管理的重要基礎(chǔ)。2017年4月，歐洲議會(huì)和理事會(huì)通過了體外診斷醫(yī)療器械法規(guī)（IVDR，EU 2017/746）[2]，對(duì)體外診斷器械的管理提高了法規(guī)層級(jí)，由指令（Directive）上升為法規(guī)（Regulation），對(duì)其管理趨于嚴(yán)格。新法規(guī)于2017年5月生效，其過渡期為5年，將于2022年正式實(shí)施。EU 2017/746引入了體外診斷器械的風(fēng)險(xiǎn)分類系統(tǒng)，98/79/EC采用的列清單的方式相比，有較大差別。本文將從體外診斷器械分類管理相關(guān)的定義、程序、規(guī)則幾個(gè)方面介紹歐盟體外診斷器械最新分類管理系統(tǒng)，并與歐盟現(xiàn)行管理措施進(jìn)行比較，理清其分類管理新思路，以期為我國體外診斷器械分類管理改革提供有益借鑒。

1.定義與概念

新法規(guī)與舊指令相比，在分類相關(guān)的定義和概念方面，進(jìn)行了補(bǔ)充完善，增加了相關(guān)領(lǐng)域的最新技術(shù)進(jìn)展的內(nèi)容，主要相關(guān)變化有：

1.1 體外診斷器械（In Vitro Diagnostic Medical Device）

1.1.1 新法規(guī)中的描述

體外診斷器械是指包括試劑、試劑產(chǎn)品、校準(zhǔn)物品、對(duì)照材料、試驗(yàn)工具、儀器、器具、設(shè)備、軟件或系統(tǒng)，單獨(dú)或組合使用，按制造商預(yù)期用于對(duì)從人體內(nèi)提取的樣本（包括血液和組織供體）在體外進(jìn)行檢查的醫(yī)療器械，以提供下列信息為唯一或主要目的：

（a）生理或病理過程或狀態(tài)；

（b）先天生理或精神缺陷；

（c）醫(yī)療狀態(tài)或疾病的傾向；

（d）確定安全性和對(duì)可能接受人的相容性；

（e）預(yù)測(cè)治療反應(yīng)或作用；

（f）監(jiān)測(cè)治療措施。

樣本容器也被認(rèn)為是體外診斷器械。

1.1.2 變化

在用途中明確增加了三項(xiàng)內(nèi)容：先天生理畸形一項(xiàng)中增加精神畸形；醫(yī)療狀態(tài)或疾病的傾向；預(yù)測(cè)治療反應(yīng)或作用。

1.2 自測(cè)器械（Device for Self-Testing）

1.2.1 新法規(guī)中的描述

自測(cè)器械指制造商規(guī)定能夠由非專業(yè)人員使用的醫(yī)療器械，包括通過信息社會(huì)服務(wù)手段向非專業(yè)人士提供測(cè)試服務(wù)的器械。

1.2.2 變化

增加“包括用于以信息社會(huì)服務(wù)的方式向非專業(yè)人士提供測(cè)試服務(wù)的器械”的表述。例如，在美國已經(jīng)上市的“常染色體隱性攜帶者篩查基因突變檢測(cè)系統(tǒng)”（例如布盧姆?。?1 CFR 866.5940的510(k)），是一種定性的體外分子診斷系統(tǒng)，用于臨床將人類樣本中分離的基因組DNA相關(guān)變體進(jìn)行基因型分型，適用于處方或非處方（OTC）[4]。若是非處方使用時(shí)，則進(jìn)入到增加表述中所涵蓋的范圍，能夠歸入自測(cè)器械范疇。

1.3 床旁檢測(cè)器械（Device for Near-Patient Testing）

新法規(guī)中新增“床旁測(cè)試器械”的概念。床旁測(cè)試器械是指任何預(yù)期由醫(yī)療專業(yè)人士在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境之外，接近患者的地方進(jìn)行測(cè)試時(shí)所用器械。

床旁檢測(cè)，也稱為即時(shí)檢測(cè)，能夠在短時(shí)間內(nèi)在患者身邊進(jìn)行簡(jiǎn)單的檢查和診斷，常用于對(duì)慢性疾病進(jìn)行持續(xù)檢查。在糖尿病的檢測(cè)方面，是最先使用快檢設(shè)備的領(lǐng)域，隨著技術(shù)發(fā)展，其應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴(kuò)大，應(yīng)用領(lǐng)域日益廣泛。相應(yīng)地，歐盟新法規(guī)中新增了相關(guān)要求。

1.4 伴隨診斷（Companion Diagnostic）

新法規(guī)中新增“伴隨診斷”的概念。伴隨診斷指能夠提供有關(guān)患者針對(duì)特定治療藥物的治療反應(yīng)的信息，包括（a）在治療前后，甄別出最可能從特定藥物受益的患者；或（b）在治療前后，甄別出可能因特定藥物的治療，嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)升高的患者。

伴隨診斷有助于確定能夠從某一治療產(chǎn)品中獲益的患者群體，從而改善治療預(yù)后并降低保健開支；伴隨診斷還有助于確定最有可能針對(duì)治療藥物產(chǎn)生響應(yīng)的患者群體。伴隨診斷的目的是將數(shù)據(jù)反饋到實(shí)體治療之中，指導(dǎo)用藥和合理治療方案的制定，有助于改善對(duì)個(gè)體的治療[5]。

2.分類規(guī)則

舊指令采用附錄清單的形式，將體外診斷器械分為清單A、B以及其他產(chǎn)品，并針對(duì)這三類情況規(guī)定了相應(yīng)的符合性評(píng)估程序要求。

新法規(guī)中分類規(guī)則，基于對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途的風(fēng)險(xiǎn)分析，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)，分別對(duì)應(yīng)不同的符合性評(píng)估要求。與清單的方式相比，規(guī)則具有更強(qiáng)的容納性，體系更為豐富、完備和嚴(yán)密，并納入了更多更新的技術(shù)發(fā)展成果。

2.1 舊指令清單

舊指令的附錄Ⅱ和第9條第（2）款及第（3）款有關(guān)的器械清單分為清單A和清單B。

2.1.1 清單A內(nèi)容

①試劑和試劑產(chǎn)品，用于ABO系統(tǒng)、Rh（C，c，D，E，e），anti-Kell血型測(cè)定用校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

②試劑和試劑產(chǎn)品，定量檢測(cè)和確認(rèn)人體樣本中人類免疫缺陷病毒（HIV1和HIV2）、人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒（HTLV-Ⅰ和HTLV-Ⅱ）以及乙型、丙型、丁型肝炎的相關(guān)校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

③診斷和確認(rèn)克雅氏病和變異型克雅氏病血源篩查的試劑。

2.1.2 清單B內(nèi)容

①試劑和試劑產(chǎn)品，用于anti-Duffy及anti-Kidd血型測(cè)定用校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

②試劑和試劑產(chǎn)品，用于確定不規(guī)則抗紅細(xì)胞抗體使用的相關(guān)校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

③試劑和試劑產(chǎn)品，用于定量檢測(cè)和確認(rèn)人體樣本中先天性感染風(fēng)疹、弓形體病的相關(guān)校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

④試劑和試劑產(chǎn)品，用于診斷遺傳疾病苯丙酮尿癥的相關(guān)校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

⑤試劑和試劑產(chǎn)品，用于確定人類感染巨細(xì)胞病毒、衣原體的相關(guān)校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

⑥試劑和試劑產(chǎn)品，用于確定下列HLA組織群：DR、A、B的相關(guān)校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

⑦試劑和試劑產(chǎn)品，用于確定腫瘤標(biāo)記物PSA的相關(guān)校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

⑧用于評(píng)估三染色體性能風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品和軟件。

⑨其他自測(cè)試劑，包括用于血糖測(cè)量的器械相關(guān)校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

2.2 新法規(guī)中的分類規(guī)則

2.2.1 概況

EU 2017/746引入了與國際組織GHTF（The Global Harmonization Task Force，2011年在此工作組基礎(chǔ)上成立International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）指南一致的體外診斷器械風(fēng)險(xiǎn)分類系統(tǒng)，基本上直接采用了其分類規(guī)則，僅少量表述有所區(qū)別[3]。新的基于風(fēng)險(xiǎn)的分類系統(tǒng)以GHTF于2008年發(fā)布的IVD醫(yī)療器械分類原則中四級(jí)分類系統(tǒng)和7條分類規(guī)則為核心內(nèi)容，根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途和內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)將器械分為A、B、C和D四類，隨著器械風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)升高，對(duì)其監(jiān)管要求相應(yīng)增加[3]。具體對(duì)應(yīng)關(guān)系和舉例見表1，具體的7條分類規(guī)則列于EU 2017/746的附錄Ⅷ。

表1中所列出的示例產(chǎn)品僅用于舉例說明。

2.2.2 新法規(guī)中分類規(guī)則

規(guī)則1

內(nèi)容：預(yù)期用于以下目的的器械分為D類：①用于檢測(cè)血液、血液組分、細(xì)胞、組織或器官，或者其衍生物中傳染性物質(zhì)的存在，以評(píng)價(jià)其是否適用于輸血、移植或細(xì)胞使用。②用于檢測(cè)具有高傳播性或未知傳播性的危及生命的傳染性物質(zhì)。③測(cè)定某一危及生命疾病的傳染負(fù)載，當(dāng)該疾病的監(jiān)測(cè)對(duì)于患者管理過程至關(guān)重要時(shí)。

示例：檢測(cè)HIV/HCV/HBV/HTLV感染的試劑產(chǎn)品。

規(guī)則2

內(nèi)容：預(yù)期用于血液分型或組織分型，以確定擬用于輸血、移植或細(xì)胞使用的血液、血液組分、細(xì)胞、組織或器官的免疫相容性的器械，分為C類，預(yù)期用于測(cè)定以下標(biāo)記物的除外：①ABO系統(tǒng)[A（ABO1），B（ABO2），AB（ABO3）]；②恒河猴系統(tǒng)[RH1（D），RH2（C），RH3（E），RH4（c），RH5（e）]；③凱爾系統(tǒng)[Kel1（K）]；④Kidd系統(tǒng)[JK1（Jka），JK2（Jkb）]；⑤達(dá)菲系統(tǒng)[FY1（Fya），F(xiàn)Y2（Fyb）]。除外的這幾種情況分為D類。

表1. IVD醫(yī)療器械通用分類系統(tǒng)

示例：HLA分型系統(tǒng)，達(dá)菲系統(tǒng)（本規(guī)則D類之外的達(dá)菲系統(tǒng)為C類）。

規(guī)則3

內(nèi)容：具有以下預(yù)期用途的器械為C類：①檢測(cè)是否存在性傳播物質(zhì)或暴露其中；②檢測(cè)腦脊液或血液中具高或疑似高傳播性的感染原的存在；③檢測(cè)感染原的存在，如存在這樣的顯著風(fēng)險(xiǎn)，其錯(cuò)誤的結(jié)果將導(dǎo)致被測(cè)試的個(gè)體（或該個(gè)體的后代）或胎兒死亡或重度殘疾；④女性產(chǎn)前篩查，用于測(cè)定其針對(duì)傳染物質(zhì)的免疫狀態(tài)；⑤測(cè)定感染性疾病狀態(tài)或免疫狀態(tài)，如存在這樣的風(fēng)險(xiǎn)，其錯(cuò)誤的結(jié)果將導(dǎo)致一個(gè)患者管理決定，使患者或其后代受到迫近生命威脅；⑥用作伴隨診斷；⑦用作疾病分期，如存在這樣的風(fēng)險(xiǎn)，其錯(cuò)誤的結(jié)果將導(dǎo)致一個(gè)患者管理決定，使患者或其后代受到迫近生命威脅；⑧用于癌癥的篩查、診斷或分期；⑨用于人體基因測(cè)試；⑩醫(yī)藥產(chǎn)品、物質(zhì)或生物組分的水平監(jiān)測(cè)，當(dāng)存在這樣的風(fēng)險(xiǎn)，其錯(cuò)誤的結(jié)果將導(dǎo)致一個(gè)患者管理決定，使患者或其后代受到迫近生命威脅；?用于患有威脅生命疾病或狀況患者的管理；?胚胎或胎兒先天性缺陷的篩查。?新生兒先天缺陷的篩查，檢測(cè)和治療的失敗可能導(dǎo)致危險(xiǎn)生命的狀況或嚴(yán)重殘疾。

示例：用于女性產(chǎn)前風(fēng)疹或弓形體病免疫狀態(tài)測(cè)試、凝血原時(shí)間測(cè)試、唐氏篩查的產(chǎn)品。

規(guī)則4

內(nèi)容：①預(yù)期用于自我測(cè)定的器械分為C類；用于檢測(cè)懷孕、生育力、膽固醇，以及測(cè)定尿液中糖分、紅細(xì)胞、白細(xì)胞等器械除外，這些器械作為B類。②用于床旁檢測(cè)的器械，單獨(dú)分類。

示例：血糖監(jiān)測(cè)類產(chǎn)品為C類，懷孕自測(cè)、生育能力測(cè)試、尿液測(cè)試條為B類。

規(guī)則5

內(nèi)容：下列器械分為A類：①按照制造商意圖適合某一特異性檢測(cè)的體外診斷過程的一般實(shí)驗(yàn)室用途產(chǎn)品，沒有特異性的附件、緩沖液、沖洗液、普通培養(yǎng)基和組織染色劑；②按照制造商意圖，專用于體外診斷過程的儀器；③樣本容器。

示例：選擇性/差異性微生物培養(yǎng)基，IVD儀器，平口尿液杯。

規(guī)則6

以上分類規(guī)則未覆蓋的器械分為B類。例如，維生素、酶、激素之類的生理標(biāo)記檢測(cè)，代謝標(biāo)記檢測(cè)，脂瀉病標(biāo)記檢測(cè)。

規(guī)則7

沒有定性或定量賦值的質(zhì)控品類器械分為B類。對(duì)于這種質(zhì)控品，定性或定量的值是由使用者而不是制造商來確定的。

3.結(jié)語

通過對(duì)歐盟新法規(guī)中與體外診斷器械分類管理相關(guān)定義與概念、程序與措施、分類規(guī)則方面與現(xiàn)行指令對(duì)應(yīng)部分進(jìn)行對(duì)比分析，可以看出，新法規(guī)中定義、規(guī)則的修改完善，使相關(guān)表述更為明確清晰，能夠減少理解分歧；新法規(guī)納入了行業(yè)最新的技術(shù)進(jìn)展（如床旁檢測(cè)、伴隨診斷等），更加適應(yīng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新形勢(shì)。新法規(guī)采用基于風(fēng)險(xiǎn)分析的分類規(guī)則體系取代之前的清單方式，建立了與普通醫(yī)療器械的分類體系和思路一致的、以分類規(guī)則為基礎(chǔ)的風(fēng)險(xiǎn)分類系統(tǒng)，有利于保持醫(yī)療器械法律系統(tǒng)的整體性和一致性。新法規(guī)采用分類規(guī)則的方式比清單具有更強(qiáng)的兼容性，有利于在對(duì)預(yù)期用途風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上，更大范圍地應(yīng)用于新技術(shù)、新產(chǎn)品。