崔 樂(lè)，王子熹，關(guān) 凱，Bobby Quentin Lanier，李麗莎，徐迎陽(yáng)，尹 佳，徐 濤

蜂療是將蜂蜇療法與針灸相結(jié)合的一種治療方法，在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中用于緩解疼痛和抑制炎癥反應(yīng)[1]，對(duì)某些疾病的療效與常規(guī)治療相同或更好。研究表明蜂療可以緩解類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀，并阻斷疾病的進(jìn)展[2]。此外，蜂療還用于其他多種疾病的治療，如骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、哮喘和腫瘤[3-6]。盡管目前證實(shí)蜂療療效的證據(jù)等級(jí)不高，但是在中國(guó)、韓國(guó)、越南等亞洲地區(qū)，無(wú)論在民間診所還是中醫(yī)醫(yī)院均常應(yīng)用。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，普通人群中蜜蜂或胡蜂蜂毒局部過(guò)敏的患病率為2.4%～ 26.4%，全身過(guò)敏的患病率為0.3%～8.9%[7-9];高危環(huán)境暴露人群(如養(yǎng)蜂人、護(hù)林員等)蜂毒全身過(guò)敏的患病率高達(dá)10%～26%[10-12];然而蜂療人群蜂毒過(guò)敏的情況尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。關(guān)凱等[13]研究發(fā)現(xiàn)，5.6%(3/54)的蜜蜂蜂毒過(guò)敏患者為醫(yī)源性，蜜蜂蜂毒所致的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)中6.7%(2/30)與蜂療有關(guān)，提示在蜂療人群中蜂毒過(guò)敏不容忽視。本研究對(duì)接受蜂療的人群進(jìn)行橫斷面調(diào)查，旨在初步了解在我國(guó)中醫(yī)醫(yī)院接受蜂療人群的基本情況、蜂毒過(guò)敏的患病率和臨床特征，并分析蜂毒過(guò)敏的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查

于2017年12月至2018年1月在華北地區(qū)石家莊大正蜂療醫(yī)院、華南地區(qū)廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院和深圳市中醫(yī)院對(duì)接受蜂療的患者進(jìn)行橫斷面問(wèn)卷調(diào)查，調(diào)查項(xiàng)目包括：(1)受訪者的人口基線(xiàn)學(xué)信息：包括居住區(qū)域、變態(tài)反應(yīng)史(是否患變應(yīng)性鼻炎、哮喘、濕疹、食物過(guò)敏等)；(2)蜂毒過(guò)敏的臨床特點(diǎn)：包括局部反應(yīng)面積的大小和持續(xù)時(shí)間、全身反應(yīng)的相關(guān)癥狀；(3)可能的影響因素：包括接受蜂療的基礎(chǔ)疾病、蜂療頻率、曾經(jīng)被活蜂蟄刺的情況。考慮到樣本量和疾病的發(fā)病機(jī)制，將蜂療基礎(chǔ)疾病分為結(jié)締組織病相關(guān)性關(guān)節(jié)炎(類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎+強(qiáng)直性脊柱炎)、非結(jié)締組織病相關(guān)性關(guān)節(jié)炎(骨關(guān)節(jié)炎+腰椎間盤(pán)突出癥+頸椎病+痛風(fēng))和其他(健康+外周神經(jīng)病+腫瘤+腦血管病)3類(lèi)。

對(duì)疑似蜂毒過(guò)敏的患者進(jìn)行蜂毒變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)以明確診斷。所有受訪者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 蜂毒過(guò)敏分類(lèi):膜翅目昆蟲(chóng)叮咬的非變態(tài)反應(yīng)包括局部刺激反應(yīng)，全身毒性反應(yīng)較少見(jiàn)[14]；變態(tài)反應(yīng)包括IgE介導(dǎo)的大局部反應(yīng)和全身反應(yīng)[15]。大局部反應(yīng)定義為蜇傷部位較重的發(fā)紅和腫脹，蜇傷后1～2 d逐漸擴(kuò)大，直徑約10 cm，通常持續(xù)5～10 d。全身反應(yīng)表現(xiàn)為蕁麻疹、血管性水腫、哮喘或可能危及生命的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)。參照Ring和Messmer[16]分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)蜜蜂蜇刺后在蜂蜇部位以外組織和/或器官出現(xiàn)的臨床癥狀及體征將嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的程度分為4級(jí)。

1.2.2 蜂毒過(guò)敏診斷:蜂毒過(guò)敏診斷參照文獻(xiàn)[17]的標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有蜂蟄刺后出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)的臨床病史；(2)蜂毒變應(yīng)原SPT或血清特異性IgE陽(yáng)性。同時(shí)滿(mǎn)足以上兩個(gè)條件可診斷為蜂毒過(guò)敏。本研究采用蜂毒變應(yīng)原SPT評(píng)估蜂毒致敏狀況。

1.2.3 蜂毒變應(yīng)原SPT:采用蜜蜂蜂毒變應(yīng)原浸液(100 μg/ml，ALK?，丹麥)在受試者前臂屈側(cè)皮膚進(jìn)行點(diǎn)刺，并用10 mg/ml組胺和0.9%生理鹽水以同樣的方法點(diǎn)刺分別作為陽(yáng)性對(duì)照和陰性對(duì)照。用蜜蜂蜂毒變應(yīng)原浸液點(diǎn)刺15 min后出現(xiàn)直徑3 mm以上的風(fēng)團(tuán)且陰性對(duì)照無(wú)反應(yīng)，則判別為SPT陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

分類(lèi)變量用率或百分比描述，正態(tài)分布的連續(xù)型變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，非正態(tài)分布的連續(xù)型變量用中位數(shù)和四分位數(shù)描述。多個(gè)組連續(xù)變量的總體差異比較采用單因素方差分析；有序變量和分類(lèi)變量的組間差異比較采用秩和檢驗(yàn)和Fisher精確概率法。蜂毒過(guò)敏的相關(guān)影響因素分析采用Logistic回歸分析法，評(píng)估比值比(OR值)。

2 結(jié)果

2.1 華北和華南地區(qū)蜂療方法的異同

華南地區(qū)開(kāi)始接受蜂療的人群平均年齡明顯早于華北地區(qū)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；受試者以女性居多(表1)。華南地區(qū)接受蜂療的基礎(chǔ)疾病與華北地區(qū)明顯不同，華北地區(qū)接受蜂療的基礎(chǔ)疾病以類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤(pán)突出癥最為常見(jiàn);華南地區(qū)以類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎比例最高，其次為強(qiáng)直性脊柱炎，此外還有部分腫瘤患者以及以保健為目的而接受蜂療的健康人。華北地區(qū)每周接受4次以上蜂療者占總接受蜂療總?cè)藬?shù)的84.8%，華南地區(qū)每周接受蜂療≤3次者占接受蜂療總?cè)藬?shù)的64.6%。

2.2 蜂療人群中蜂毒過(guò)敏情況

127例受訪者中44例在蜂療過(guò)程中出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，41例接受了SPT，3例未接受SPT者排除本研究。124例納入統(tǒng)計(jì)的受訪者年齡18～78歲，平均(50.8±16.6)歲，其中女性占68.5%；36例蜂毒SPT結(jié)果陽(yáng)性，5例出現(xiàn)過(guò)大局部反應(yīng)者SPT結(jié)果陰性，在除外導(dǎo)致SPT假陰性的可能后納入非變態(tài)反應(yīng)組。根據(jù)蜂蜇部位以外組織和器官出現(xiàn)的臨床癥狀和體征，14例全身反應(yīng)中6例表現(xiàn)為全身皮膚瘙癢、紅斑、蕁麻疹和/或血管性水腫，為Ⅰ級(jí)全身反應(yīng)；8例反應(yīng)累及2個(gè)或2個(gè)以上器官系統(tǒng)，表現(xiàn)為皮膚蕁麻疹、血管性水腫，伴有呼吸或消化系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)血壓下降，需要腎上腺素急救，為Ⅱ-Ⅳ級(jí)全身反應(yīng)(表2，3)。在14例全身反應(yīng)者中，4例首先表現(xiàn)為大局部反應(yīng)，隨后出現(xiàn)Ⅱ-Ⅳ級(jí)全身反應(yīng)；1例先出現(xiàn)大局部反應(yīng)，隨后依次出現(xiàn)Ⅰ級(jí)反應(yīng)、Ⅱ-Ⅳ級(jí)反應(yīng)。首次出現(xiàn)大局部反應(yīng)、全身反應(yīng)的蜂療次數(shù)(中位數(shù))逐漸增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010)。SPT的風(fēng)團(tuán)大小與蜂毒過(guò)敏的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。72.7%的大局部反應(yīng)者和83.3%Ⅰ級(jí)全身反應(yīng)者在此后蜂療中未再出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，只有2例Ⅱ-Ⅳ級(jí)全身反應(yīng)者可以耐受蜂療過(guò)敏，占25.0%。

表1 華北和華南地區(qū)蜂療人群的基本特征Table 1 Demography of the subjects received live bee acupuncture in North China and South China

表2 蜂療人群中蜂毒過(guò)敏的患病率[n(%)]Table 2 Prevalence of allergy to bee venom after live bee acupuncture[n(%)]

表3 大局部反應(yīng)及全身反應(yīng)的臨床特征Table 3 Clinical features of large local reaction and systemic reaction

*n=27，#n=7，因4例首先表現(xiàn)為大局部反應(yīng)，隨后出現(xiàn)Ⅱ-Ⅳ級(jí)全身反應(yīng)；另1例依次出現(xiàn)大局部反應(yīng)、Ⅰ級(jí)反應(yīng)、Ⅱ-Ⅳ級(jí)反應(yīng)

2.3 蜂毒過(guò)敏的相關(guān)危險(xiǎn)因素

生活在郊區(qū)者,變態(tài)反應(yīng)組接受蜂療的頻率和非變態(tài)反應(yīng)組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;此外，開(kāi)始接受蜂療的年齡與蜂毒過(guò)敏存在較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)(P=0.002)。變態(tài)反應(yīng)組和非變態(tài)反應(yīng)組中健康人及患外周神經(jīng)病、腫瘤等基礎(chǔ)病者分別占22.2%和9.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；變態(tài)反應(yīng)組和非變態(tài)反應(yīng)組結(jié)締組織病相關(guān)性關(guān)節(jié)炎者分別占58.3%和52.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.105)(表4)。

表4 兩組患者蜂療過(guò)敏相關(guān)因素Table 4 Relative factors of allergy to bee venom betweentwo groups

Logistic回歸分析顯示，結(jié)締組織病相關(guān)性關(guān)節(jié)炎、其他基礎(chǔ)疾病、居住在郊區(qū)、變態(tài)反應(yīng)史等因素增加蜂毒過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表5)。調(diào)整蜂療的起始年齡、生活在郊區(qū)、性別、基礎(chǔ)疾病、變態(tài)反應(yīng)史后，蜂療頻率對(duì)于蜂毒過(guò)敏的比值比(OR值)為0.838(0.708～0.991)，即蜂療的頻率每增加1級(jí)，蜂毒過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)下降0.838。

3 討論

長(zhǎng)期以來(lái)蜂療在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中用于緩解疼痛和炎癥[18]。在我國(guó)，中醫(yī)使用蜂療治療一些慢性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等。本研究表明，華南地區(qū)開(kāi)始蜂療者的年齡較早，并且接受蜂療的病種也較多，除了常見(jiàn)的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎外，還有一些難治性疾病，如強(qiáng)制性脊柱炎、腫瘤等，部分健康人也用蜂療作為保健療法。

表5 蜂療過(guò)敏的多因素分析Table 5 Relative factors of allergy to bee venom

既往對(duì)于蜂毒過(guò)敏的流行病學(xué)調(diào)查主要是對(duì)于接觸蜂的人群，但在蜂療人群中缺乏相關(guān)的研究和數(shù)據(jù)。本研究表明，蜂療人群蜂毒過(guò)敏的患病率為29.0%，全身反應(yīng)的患病率為11.3%，該患病率明顯高于既往報(bào)道的一般人群。接受蜂療者可視為高危暴露人群，但蜂毒過(guò)敏的患病率相對(duì)較低，分析可能原因?yàn)楸狙芯空{(diào)查對(duì)象均正在醫(yī)院接受治療，而既往出現(xiàn)過(guò)蜂毒過(guò)敏，尤其是嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)患者，可能退出蜂療而未被調(diào)查。

全身反應(yīng)有可能繼發(fā)于大局部反應(yīng)。關(guān)凱等[13]發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)大局部反應(yīng)者在未來(lái)1～12個(gè)月再次被蜂蟄后可能出現(xiàn)全身反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，在14例蜂毒全身反應(yīng)者中5例首先出現(xiàn)大局部反應(yīng)，隨后才出現(xiàn)全身反應(yīng)。首次出現(xiàn)大局部反應(yīng)，隨后依次出現(xiàn)Ⅰ級(jí)全身反應(yīng)、Ⅱ-Ⅳ級(jí)全身反應(yīng)的蜂療者接受蜂療的中位次數(shù)依次增加(分別為第3次、第4次和第7.5次)。因此，對(duì)于大局部反應(yīng)者要警惕發(fā)生全身反應(yīng)的可能，建議大局部反應(yīng)者需要密切隨訪并配備應(yīng)急藥物或搶救設(shè)施，包括腎上腺素等。

Logistic回歸分析顯示，生活在郊區(qū)或既往經(jīng)歷過(guò)活蜂蟄刺并不會(huì)增加蜂毒過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)。既往未經(jīng)歷過(guò)活蜂蟄刺或?qū)οU刺無(wú)過(guò)敏反應(yīng)的人在蜂療過(guò)程中依然可以通過(guò)反復(fù)地蟄刺致敏。因此，不能因?yàn)榛颊呒韧幢换罘湎U刺或未出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)而認(rèn)為該患者在蜂療過(guò)程中不會(huì)過(guò)敏。此外，本調(diào)查未觀察到變態(tài)反應(yīng)史與蜂療過(guò)敏之間存在顯著的關(guān)聯(lián)。

本研究發(fā)現(xiàn)，所患不同基礎(chǔ)疾病的蜂療患者蜂毒過(guò)敏的患病率不同。有研究發(fā)現(xiàn)，普通人群反復(fù)暴露于變應(yīng)原可誘發(fā)更嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)[19]。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的蜂毒過(guò)敏患病率高于骨關(guān)節(jié)炎。變應(yīng)性疾病通常被認(rèn)為以Th2型細(xì)胞為主，因此推測(cè)可能與以Th1型細(xì)胞為主的疾病(例如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)相互排斥。但有研究表明，Th2型疾病可能與Th1型疾病共存。例如，變應(yīng)性疾病與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎存在顯著相關(guān)性[20]，哮喘和變應(yīng)性鼻炎與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎顯著相關(guān)。在本研究中，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等結(jié)締組織病可以增加蜂毒過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，但未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量小有關(guān)。

此外，本調(diào)查發(fā)現(xiàn)蜂療的頻率增加可以降低蜂毒過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，蜂療停止較長(zhǎng)時(shí)間后再次接受蜂療有可能會(huì)出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，這與變應(yīng)原特異性免疫治療中觀察到的現(xiàn)象相似，即在長(zhǎng)期中斷免疫治療后，患者再次皮下注射變應(yīng)原可能誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)。因此，規(guī)律定期接受蜂療可以降低變態(tài)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在一些不足之處，如橫斷面調(diào)查時(shí)，患者對(duì)既往接受蜂療以及蜂毒過(guò)敏的細(xì)節(jié)回憶可能不準(zhǔn)確以及研究中心的研究對(duì)象數(shù)量與樣本量均偏少。因此仍需要多中心、大樣本的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步探討蜂療過(guò)敏的臨床特征及其影響因素。