朱薇 趙克芳

作者單位：475000 河南省開封市兒童醫(yī)院兒內(nèi)科（朱薇）；漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)?；A(chǔ)教研室（趙克芳）

特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一種最為常見的兒童獲得性出血性疾病，學(xué)齡前期兒童發(fā)病率最高，大多患兒病情較輕，出血癥狀不明顯，數(shù)周或數(shù)月可自愈，一般不超過6個月，具有很好的自限性[1]。小部分患兒血小板數(shù)量迅速降低至25×109/L以下而難以自行糾正，出血時間明顯延長，束臂試驗陽性，皮膚黏膜明顯瘀點瘀斑，若引發(fā)顱內(nèi)出血可能危及患兒生命健康[2]。針對該病，我國主要以地塞米松聯(lián)合丙種球蛋白治療為主，但是對于丙種球蛋白用量，各臨床文獻說法不一。本研究通過分析地塞米松聯(lián)合不同劑量丙種球蛋白對ITP的治療，以及對患兒骨髓血小板生成素（TPO）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）水平影響，探究丙種球蛋白最佳使用劑量，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2016年2月～2017年12月來我院治療的ITP患兒130例，按隨機抽簽法分為小劑量組與大劑量組各65例。小劑量組男34例，女31例；年齡3個月～12歲，平均（6.14±2.47）歲；血小板計數(shù)（10～25）×109/L患兒38例，計數(shù)＜10×109/L 者 27例；病程 2～14d，平均（5.44±1.62）d。小劑量組男36例，女29例；年齡2個月～12歲，平均（6.21±2.83）歲；血小板計數(shù)（10～25）×109/L 者35例，計數(shù) ＜10×109/L 者 30例；病程 2～14d，平均病程（5.63±1.29）d?；純夯举Y料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準2組患兒均符合1999年中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會制定的ITP診斷標準；均為初次發(fā)病；皮膚黏膜均有不同程度的出血點；無藥物過敏史；家屬均知情同意。

1.3 治療方法2組患兒均予以地塞米松注射液（河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準字H41020327，規(guī)格：2mg）0.5mg·kg-1·d-1，靜脈滴注，治療 5d 后，患兒血小板恢復(fù)正常則改為潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207規(guī)格：5mg）1.5mg·kg-1·d-1口服維持，根據(jù)患兒具體情況 1～3w內(nèi)逐漸減量至停藥。小劑量組同時予以丙種球蛋白（華蘭生物工程股份有限公司，國藥準字S10970032，規(guī)格：2.5g/瓶）0.2g·kg-1·d-1靜脈滴注，治療 5d；大劑量組予以同樣丙種球蛋白0.4g·kg-1·d-1靜脈滴注，治療5d。

1.4 參考指標采集2組患兒治療前后骨髓3ml，離心后取其上清液保存于-20℃冰箱內(nèi)，以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）定量檢測TPO、TGF-β1水平，試劑盒購自上海藍基生物工程有限公司。治療過程中觀察2組患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 評價指標以張之南編訂的《血液病診斷及療效標準》[3]為依據(jù)評價2組患兒治療效果，治療結(jié)束后2w檢測患兒血小板水平，血小板恢復(fù)正常且無其他出血癥狀評為顯效；血小板≥50×109/L或較治療前血小板提高≥30×109/L者且出血癥狀明顯改善評為有效；血小板＜50×109/L且較治療前血小板提高＜30×109/L者，出血癥狀未得到改善甚至惡化評為無效；總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料用率表示，行χ2檢驗；計量資料用±s表示，行t檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后TPO及TGF-β1水平比較治療前2組患兒骨髓上清液TPO及TGF-β1水平無顯著差異（P＞0.05）；治療后2組患兒TPO及TGF-β1水平均明顯下降（P＜0.05）,2組患兒進行組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組患兒治療前后骨髓TPO及TGF-β1水平對比（±s，μg/L）

表1 2組患兒治療前后骨髓TPO及TGF-β1水平對比（±s，μg/L）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) TPO TGF-β1治療前 治療后 治療前 治療后小劑量組 65 48.51±1.64 37.12±1.99*151.21±3.90 137.01±3.31*大劑量組 65 48.27±1.59 36.47±1.84*151.34±3.94 135.77±3.85*t 0.847 1.934 0.386 1.970 P 0.399 0.055 0.700 0.051

2.2 兩組治療效果比較小劑量組經(jīng)聯(lián)合治療總有效率為90.77%，大劑量組治療總有效率為95.38%，大劑量組治療總有效率高于小劑量組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

表2 2組患兒治療效果對比[n（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較小劑量組2例患兒在用藥過程中有輕度發(fā)熱癥狀，大劑量組4例患兒在用藥過程中有輕度發(fā)熱癥狀，1例患兒有惡心、嘔吐癥狀，密切監(jiān)視病情，患兒自行緩解，未發(fā)生其它嚴重不良反應(yīng)，2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.08%與7.69%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

ITP是一種由免疫機制介導(dǎo)的血小板減少而導(dǎo)致患兒異常出血的特異性自身免疫性疾病，有2/3的患兒發(fā)病前2周至前1天內(nèi)有巨細胞病毒、EB病毒或鏈球菌感染史[4]。機體感染后產(chǎn)生的抗體可能與血小板膜有交叉反應(yīng)從而損傷正常血小板，激活單核-巨噬細胞系統(tǒng)，造成血小板被自身抗體識別吞噬清除，同時感染后機體可產(chǎn)生抗原抗體復(fù)合物將血小板表面覆蓋，抑制血小板正常生理功能。機體免疫系統(tǒng)遭到感染源破壞，影響骨髓中巨噬細胞發(fā)育、成熟障礙，導(dǎo)致血小板數(shù)量進一步減少。血小板數(shù)量減少、功能受損引起機體出血時間延長，血塊收縮功能不良，使患兒皮膚黏膜發(fā)生自發(fā)性出血。

TPO是唯一能特異性作用于單核-巨噬細胞系統(tǒng)的細胞因子，是高度糖基化的多肽，分子量為60～70kD[5]。胚胎時期即可表達于卵黃囊及胎肝，幼兒時期表達于肝和腎，在機體造血過程中發(fā)揮重要作用。TPO有利于造血干細胞分化為巨核細胞，能促進巨噬細胞的發(fā)育成熟以及血小板的生成。TPO通過結(jié)合成熟巨核細胞及血小板上的血小板生成素受體（C-MPL），吞噬分解受體從而發(fā)揮對機體TPO含量的負性調(diào)節(jié)作用。但成熟巨核細胞含量增多時，血清中TPO結(jié)合C-MPL進行內(nèi)吞降解使其含量減少；而成熟巨核細胞含量降低時，可反饋性引起機體合成TPO作用增加[6]。

轉(zhuǎn)化生長因子-β是一類調(diào)節(jié)細胞生長和分化的多肽生長因子，主要在免疫調(diào)節(jié)、細胞分化及細胞凋亡過程中發(fā)揮作用。轉(zhuǎn)化生長因子-β有5種亞型，人血小板及哺乳動物骨骼中含量最高的是TGF-β1，且TGF-β1在胎肝造血細胞、幼兒骨髓及腎臟中含量均較高[7]。該因子主要由巨核細胞及血小板分泌，儲存在巨核細胞及血小板的α顆粒，能調(diào)節(jié)巨核細胞的生長發(fā)育、增殖分化過程，降低巨核細胞集落形成單位水平，從而抑制成熟巨核細胞及血小板的形成，使機體血小板水平下降。ITP患兒機體存在抗血小板抗體，當血小板抗原抗體復(fù)合物與巨核細胞結(jié)合后激活巨噬細胞，巨噬細胞吞噬清除結(jié)合物，破壞巨核細胞及血小板正常結(jié)構(gòu)及功能，同時大量TGF-β1從受損巨核細胞及血小板中釋放出來，使機體骨髓中TGF-β1水平顯著升高。

目前我國ITP治療首選藥物仍為糖皮質(zhì)激素，對血小板計數(shù)＜50×109/L且有嚴重出血癥狀的患兒，臨床上通常采用地塞米松沖擊療法，該療法通過迅速促進血小板形態(tài)及功能的恢復(fù)，分解抗血小板抗體，降低血小板抗體生成及抗原抗體復(fù)合物的形成，封閉巨噬細胞Fc受體，抑制單核-巨噬細胞系統(tǒng)吞噬功能，刺激骨髓巨噬細胞的發(fā)育成熟，使毛細血管通透性減小，提高血小板水平，控制出血癥狀[8]。丙種球蛋白是從人血液中提取的高純度特異性免疫球蛋白，能迅速增加機體免疫球蛋白數(shù)量，競爭性抑制抗血小板抗體與血小板膜表面糖蛋白的結(jié)合反應(yīng)，同時可在血小板表面形成保護膜，阻止血小板與抗原抗體復(fù)合物的結(jié)合以及巨噬細胞吞噬破壞作用，減輕自身免疫系統(tǒng)對血小板的清除破壞反應(yīng)，提高機體血小板數(shù)量[9]。

臨床上對ITP相關(guān)研究很多，張靜宜[10]觀察丙種球蛋白對治療ITP患兒血小板計數(shù)及達峰值時間的影響，表明丙種球蛋白對ITP患兒治療效果良好，而艾奇等[11]探究丙種球蛋白對ITP患兒中性粒細胞的影響發(fā)現(xiàn)丙種球蛋白劑量過大可能有細胞毒性，造成中性粒細胞減少。同時丙種球蛋白價格昂貴，大量使用會增加患兒家庭經(jīng)濟負擔。本研究數(shù)據(jù)顯示，治療前2組患兒骨髓上清液TPO及TGF-β1水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)不同方案治療后，2組患兒骨髓TPO及TGF-β1水平均顯著降低（P＜0.05），且小劑量聯(lián)合治療與大劑量聯(lián)合治療降低水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；小劑量聯(lián)合治療有效率與大劑量聯(lián)合治療比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；2組患兒不良反應(yīng)癥狀均較輕，發(fā)生率分別為3.08%與7.69%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，地塞米松聯(lián)合小劑量丙種球蛋白與地塞米松聯(lián)合大劑量丙種球蛋白均能降低ITP患兒骨髓TPO及TGF-β1水平，對ITP患兒治療效果相差不大，產(chǎn)生不良反應(yīng)均較輕，不良反應(yīng)發(fā)生率無差異。因此，從療效及經(jīng)濟的角度綜合考慮，針對ITP患兒更推薦采用地塞米松聯(lián)合小劑量丙種球蛋白的治療方案。