夏紅燈，胡天鈺，史德寶，呂禮應(yīng)，李 濤

缺鐵性貧血(iron deficiency anemia,IDA)是貧血中較為常見(jiàn)的一種類(lèi)型，為體內(nèi)鐵攝入減少、鐵丟失過(guò)多、鐵需求增加引起的體內(nèi)鐵儲(chǔ)備耗竭，導(dǎo)致血紅蛋白合成減少，呈小細(xì)胞低色素性貧血[1]。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)合鐵染色是臨床診斷鐵缺乏的金標(biāo)準(zhǔn)，但該法需行骨髓穿刺，技術(shù)要求較高，損傷性大，檢查耗時(shí)，患者依從性較差[2]。近年來(lái)，鐵代謝指標(biāo)在臨床上應(yīng)用廣泛，包括血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)、血清鐵(serum iron,SI)、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白(serum transferrin,STF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TS)、不飽和鐵結(jié)合力(unsaturated iron binding capacity,UIBC)、總鐵結(jié)合力(total iron binding capacity,TIBC)、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(soluble transferrin receptors,sTfR)，可幫助判斷和評(píng)價(jià)鐵在機(jī)體內(nèi)的代謝、儲(chǔ)存和利用等及IDA的療效監(jiān)測(cè)，簡(jiǎn)單易行。以往研究[3-5]關(guān)注較多的是鐵代謝指標(biāo)協(xié)助IDA與其他類(lèi)型貧血的鑒別診斷。該研究以鐵染色作為IDA診斷標(biāo)準(zhǔn)，分析鐵代謝結(jié)合血常規(guī)指標(biāo)在IDA中的臨床應(yīng)用價(jià)值，評(píng)估鐵代謝指標(biāo)對(duì)IDA的診斷性能。

1 材料與方法

1.1病例資料收集安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年1月1日～2016年12月30日，血常規(guī)檢查后，懷疑IDA并行骨髓穿刺鐵染色，后被診斷為IDA患者，且進(jìn)行鐵代謝檢測(cè)患者102例，其中男36例，女66例，年齡15～85歲，中位年齡47歲。健康對(duì)照為2016年4月～2016年8月行健康體檢者，共57例，其中男30例，女27例，年齡22～69歲，中位年齡43歲，均無(wú)貧血史，且血紅蛋白(hemoglobin，Hb)>120 g/L。

1.2儀器與試劑鐵代謝指標(biāo)檢測(cè)采用Modular DPP全自動(dòng)生化分析儀(瑞士Roche公司)；血常規(guī)檢測(cè)采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(日本system公司)；檢測(cè)中所使用檢測(cè)試劑、校準(zhǔn)品及質(zhì)控品均為儀器廠家配套試劑。SI、UIBC檢測(cè)采用比色法，STF、FER、sTfR檢測(cè)采用免疫比濁法。TIBC與TS 為計(jì)算項(xiàng)目，其中TIBC=UIBC+SI；TS=SI/TIBC×100%。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用IBM公司SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析，連續(xù)型變量通過(guò)Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)檢查數(shù)據(jù)正態(tài)性，以P>0.05表示數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布。偏態(tài)分布資料用中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25，P75)]表示。兩組間比較，采用獨(dú)立樣本Mann-Whitney U檢驗(yàn)。應(yīng)用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析各鐵代謝指標(biāo)診斷IDA的曲線下面積(the weighted area under the cueve,AUC)，計(jì)算各點(diǎn)數(shù)據(jù)，采用最小距離法獲得診斷IDA的最佳臨界點(diǎn)(cut-off value)，計(jì)算最佳臨界點(diǎn)時(shí)，各指標(biāo)的靈敏度、特異性、陽(yáng)性擬然比、陰性擬然比、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值。指標(biāo)聯(lián)合診斷采用Binary Logistic回歸分析后，進(jìn)行ROC曲線分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1研究個(gè)體的臨床及生物學(xué)特征表1顯示IDA組和健康對(duì)照組臨床及生物學(xué)特征。IDA組和健康對(duì)照組年齡間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3 012.5，P=0.705)；IDA組紅細(xì)胞(red blood cell,RBC)、Hb、血細(xì)胞壓積(hematocrit,Hct)均小于健康對(duì)照組(Z=5 789、5 814、 5 814，P<0.001)；平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume,MCV)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin,MCH)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(mean corpuscular hemoglobin concentration,MCHC)均小于健康對(duì)照組(Z=657、403、224，P<0.001)；紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution width,RDW)大于健康對(duì)照組(Z=47.5，P<0.001)。IDA組呈小細(xì)胞低色素性貧血。結(jié)果顯示，兩組間STF、TIBC間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.262、0.208)；SF及SI、TS均小于健康對(duì)照組(Z=5 286、5 699、5 651，P<0.001)；UIBC、sTfR均大于健康對(duì)照組(Z=709、190，P<0.001)。

表1 研究個(gè)體的臨床及生物學(xué)特征[M(P25，P75)]

2.2各鐵代謝指標(biāo)診斷IDA的價(jià)值表2和圖1顯示，SF、SI、TS、sTfR、UIBC、TIBC、STF鐵代謝相關(guān)指標(biāo)對(duì)IDA診斷的ROC曲線相關(guān)參數(shù)，包括靈敏度、特異性、陽(yáng)性擬然比、陰性擬然比、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值，最佳臨界點(diǎn)采用最小距離法確定，兼顧靈敏度和特異性最大。SI的AUC面積最大為0.980(0.956～1.000)，其次為T(mén)S 0.972(0.945～0.999)、sTfR 0.967(0.937～0.997)，而TIBC及 STF最小分別為0.560(0.473～0.648)、0.554(0.466～0.642)，SF、UIBC中等分別為0.909(0.865～0.954)、 0.878(0.824～0.932)。當(dāng)SI臨界值為9.95 μmol/L時(shí)，敏感性及特異性最大分別為0.961、0.982。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值上，TS最高為0.989，其次為SI及sTfR，分別為0.980、0.979；陰性預(yù)測(cè)值上，SI最高為0.932，其次為T(mén)S及sTfR，分別為0.918、0.872。陽(yáng)性擬然比方面，SI最高為53.389，且SI的陰性擬然比最低為0.039 7。采用Binary Logistic回歸分析后，7個(gè)鐵代謝指標(biāo)聯(lián)合診斷IDA結(jié)果顯示，AUC面積達(dá)0.990(0.977～1.000)，特異性升高至0.992，陽(yáng)性擬然比為118.872，診斷性能明顯升高。

3 討論

IDA是臨床常見(jiàn)疾病，是小細(xì)胞低色素性貧血的常見(jiàn)類(lèi)型，其診斷依據(jù)臨床結(jié)合實(shí)驗(yàn)室的綜合判斷。骨髓鐵染色是反映儲(chǔ)存鐵的金標(biāo)準(zhǔn)，但是該檢查需行骨髓穿刺，創(chuàng)傷較大，患者接受程度較差，不宜作為常規(guī)檢查和療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)[2]，且在感染時(shí)，RBC利用鐵能力降低，導(dǎo)致細(xì)胞外鐵正常，內(nèi)鐵堆集影響結(jié)果判斷，用于IDA診斷靈敏性較差。因而有必要尋找能夠較敏感反映機(jī)體缺鐵，且方便復(fù)查監(jiān)測(cè)病情發(fā)展的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，以及時(shí)正確診斷并予以指導(dǎo)。本研究收集骨髓鐵染色診斷的IDA患者102例，與57例健康無(wú)貧血個(gè)體進(jìn)行比較，分析鐵代謝指標(biāo)及血常規(guī)指標(biāo)在IDA中的臨床應(yīng)用價(jià)值，以及鐵代謝指標(biāo)對(duì)IDA的診斷性能。

IDA組RBC、Hb、Hct均小于健康對(duì)照組，為貧血的特征表現(xiàn)，RDW明顯高于健康對(duì)照組，且MCV、MCH、MCHC均小于健康對(duì)照組，提示為小細(xì)胞低色素性貧血，懷疑IDA。此時(shí)患者應(yīng)行鐵代謝檢查，SI、SF及TS均小于健康對(duì)照組，提示IDA患者儲(chǔ)存鐵減少；而UIBC、sTfR均大于健康對(duì)照組。 ROC曲線分析，SI的敏感性最高達(dá)0.961，陰性預(yù)測(cè)值為0.932，陰性擬然比為0.039 7，可見(jiàn)SI為反映IDA儲(chǔ)存鐵的靈敏指標(biāo)，可較靈敏地排除IDA的診斷；且其特異性最高達(dá)0.982，陽(yáng)性擬然比最高達(dá)53.389，也為IDA較好的診斷指標(biāo)。TS通常認(rèn)為是動(dòng)用鐵的最好指標(biāo)，為轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，即血清鐵/血清總鐵結(jié)合力×100%。本研究中，TS的AUC為0.972(0.945～0.999)，當(dāng)TS的最佳臨界值為19.10%附近時(shí)，敏感性和特異性分別為0.951、0965。sTfR是細(xì)胞膜上的一種跨膜糖蛋白，能特異性地與血漿中攜帶鐵的STF結(jié)合并經(jīng)受體介導(dǎo)的胞飲作用將鐵轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)[6]。幼紅細(xì)胞在成熟過(guò)程中，膜STF逐漸減少，并經(jīng)水解被釋放入血中而成為sTfR，sTfR的表達(dá)在mRNA水平受鐵的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，在儲(chǔ)存鐵耗竭后至貧血產(chǎn)生的過(guò)程中，各項(xiàng)鐵代謝指標(biāo)尚未明顯變化時(shí)，sTfR已開(kāi)始升高，其不僅能敏感地反映骨髓RBC生成過(guò)程中缺鐵的程度，并于體內(nèi)鐵儲(chǔ)存狀態(tài)密切相關(guān)，不受炎癥、腫瘤和肝臟疾病的影響，穩(wěn)定可靠[7]。Skikne et al[8]研究發(fā)現(xiàn)，在儲(chǔ)存鐵減少階段，sTfR就會(huì)升高，隨著儲(chǔ)存鐵的進(jìn)一步耗竭導(dǎo)致組織缺鐵時(shí)，sTfR升高更加迅速明顯，并與組織缺鐵的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。當(dāng)sTfR的最佳臨界值為4.245 mg/L附近時(shí)，其敏感性、特異性分別為0.922、0.965。此兩者指標(biāo)的特異性均較高，陽(yáng)性擬然比分別達(dá)27.171、26.343，也可作為IDA診斷較好指標(biāo)，與相關(guān)文獻(xiàn)[6,9]研究結(jié)果相似。

表2 鐵代謝指標(biāo)診斷IDA的相關(guān)參數(shù)

圖1 鐵代謝指標(biāo)診斷IDA的ROC曲線

SF是反映機(jī)體儲(chǔ)存鐵最敏感的指標(biāo)，但其同時(shí)也是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在炎癥狀態(tài)或腫瘤等影響下也會(huì)升高，從而影響其缺鐵的敏感性及特異性。本研究中，SF在最佳臨界點(diǎn)29 μg/L時(shí)，敏感性較低為0.775，特異性及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值尚可分別達(dá)0.895、0.929，可作為輔助診斷指標(biāo)。UIBC與SF相似，敏感性較低，特異性及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為0.877、0.921，也可輔助診斷IDA。

STF為血漿中主要含鐵蛋白，負(fù)責(zé)運(yùn)輸由紅細(xì)胞降解釋放的鐵和從消化道吸收的鐵，其由肝臟中的合成受鐵代謝的影響，鐵缺乏導(dǎo)致合成增加，鐵負(fù)荷過(guò)重則合成降低，但STF又是一種急性期反應(yīng)蛋白，也就是說(shuō)在炎癥和惡性疾病時(shí)其血清濃度會(huì)降低[9]。本研究中，STF與TIBC的AUC面積最低，分別為0.554(0.466～0.642)、0.560(0.473～0.648)，敏感性及特異性也均較低。IDA組與健康對(duì)照組的STF及TIBC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但I(xiàn)DA患者鐵缺乏，TIBC及STF均應(yīng)升高，而本研究中并未顯示差異，可能和所選病例自身狀況相關(guān)。IDA患者在鐵劑治療后，相應(yīng)地STF及TIBC應(yīng)降至正常范圍，故雖然研究顯示STF及TIBC 診斷IDA性能不佳，但仍可作為IDA療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)。聯(lián)合7個(gè)鐵代謝指標(biāo)診斷IDA，AUC面積升高達(dá)0.990(0.977～1.000)，特異性升高至0.992，陽(yáng)性擬然比為118.872，診斷性能明顯升高。