張 萍，潘天榮，杜益君，鐘 興

2013年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示我國(guó)成人糖尿病患病率為11.6%[1]，呈快速發(fā)展的趨勢(shì)。2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)除血糖異常外，往往同時(shí)伴有血壓、血脂、體重等代謝指標(biāo)的異常。肥胖和T2DM常常并存，體重指數(shù)與T2DM具有明確的相關(guān)性[2]。 胰島β細(xì)胞功能衰退和胰島素抵抗是T2DM發(fā)病的主要機(jī)制。其中，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退表現(xiàn)更加明顯[3]。研究[4]表明，糖尿病早期胰島β細(xì)胞功能損害是可逆的，積極有效降糖可改善胰島β細(xì)胞功能。但傳統(tǒng)的具有保護(hù)胰島β細(xì)胞的降糖藥物，往往存在低血糖、繼發(fā)性失效或體重增加等不良反應(yīng)。DDP-4抑制劑能促進(jìn)β細(xì)胞新生，抑制其凋亡，同時(shí)也可調(diào)節(jié)α細(xì)胞抑制胰高糖素生成，達(dá)到雙重調(diào)控作用。且兼具有低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、降低血壓、血脂，不增加患者體重等作用[5]，是目前T2DM治療的新靶點(diǎn)。該研究旨在了解對(duì)于不同病程的T2DM患者二甲雙胍血糖控制不佳加用沙格列汀的臨床療效和安全性。

1 材料與方法

1.1病例資料選取2015年9月～2017年2月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門(mén)診單藥二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者70例。依據(jù)患者病程分為短病程組(病程≤3年)和長(zhǎng)病程組(病程>3年)，每組35例，入選標(biāo)準(zhǔn)：① 所有入選患者為口服二甲雙胍≥1 500 mg 3個(gè)月以上，體重指數(shù)(BMI)≥24 kg/m2，糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)7.0%～10.0%；② 年齡18～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 1型糖尿??；② 合并糖尿病急性并發(fā)癥、應(yīng)激、感染、心衰等情況；③ 肝腎疾?。篈LT/AST高于正常上限2.5倍，膽紅素高于正常上限1.5倍；血肌酐>106 μmol/L；④ 妊娠及近期計(jì)劃妊娠者。

1.2方法所有患者接受健康教育，強(qiáng)調(diào)飲食控制及每日活動(dòng)量的相對(duì)穩(wěn)定。受試者在繼續(xù)口服二甲雙胍基礎(chǔ)上加用沙格列汀(安立澤5 mg/片，阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)AAA3608)5 mg/d，早晨餐前口服，治療24周。原先口服降壓調(diào)脂藥患者繼續(xù)原方案用藥。

1.3觀察指標(biāo)由專(zhuān)人于治療前后測(cè)定患者的身高、體質(zhì)量，采靜脈血測(cè)定空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2hPG)、HbA1c、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)ins)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-c)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic pressure，DBP)。上述指標(biāo)分別采用如下實(shí)驗(yàn)室方法進(jìn)行檢測(cè)：FBG、2hPG為己糖激酶法，HbA1c為低壓液相色譜法，F(xiàn)ins為電化學(xué)發(fā)光法，TG為酶法，TC為終點(diǎn)法，LDL-c為免疫比濁法。

血糖控制目標(biāo)為空腹血糖≤6.0 mmol/L，餐后2 h及睡前血糖≤8.0 mmol/L，血糖≤3.9 mmol/L伴或不伴心慌、出汗、手抖為低血糖。當(dāng)出現(xiàn)不同程度的意識(shí)障礙時(shí)為嚴(yán)重低血糖。研究對(duì)象每4～6周隨訪一次，記錄低血糖情況及藥物其他不良反應(yīng)。

至隨訪結(jié)束時(shí)，短病程組因經(jīng)濟(jì)原因停用1例，長(zhǎng)病程組失訪1例，比較68例患者治療前后的FBG、2hPG、HbA1c、穩(wěn)態(tài)模型β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostatic model islet β-cell function index,HOMA-β)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model insulin resistance index,HOMA-IR)。同時(shí)比較患者治療前后BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-c變化，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)。HOMA-β =20×Fins/(FPG-3.5)，HOMA-IR=FPG×Fins/22.5，BMI=體質(zhì)量/身高2。

2 結(jié)果

2.1臨床基線資料比較兩組患者的FBG、2hPG、HbA1c、TG、TCH、LDL-c、HOMA-IR、SBP、DBP、BMI等基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，短病程組HOMA-β高于長(zhǎng)病程組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.2臨床療效比較治療后，兩組FBG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、BMI、SBP下降， HOMA-β升高 (P<0.05)；與長(zhǎng)病程組相比，短病程組FBG、2 hPG、HbA1c 降低更明顯， HOMA-β升高更為顯著(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.3安全性比較短病程組低血糖發(fā)生率大于長(zhǎng)病程組(P<0.05)，兩組均無(wú)嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。不良反應(yīng)為消化道癥狀和急性上呼吸道感染，發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，程度較輕，自行或通過(guò)對(duì)癥處理后改善。兩組均無(wú)急性胰腺炎發(fā)生。見(jiàn)表3。

3 討論

T2DM是一種進(jìn)展性疾病，隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，胰島β細(xì)胞功能呈進(jìn)行性衰退。血糖的升高會(huì)加速胰島β細(xì)胞功能衰退的進(jìn)程，早期降糖是治療T2DM保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的關(guān)鍵[6]。肥胖可致胰島素抵抗，是T2DM發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素[7]。T2DM除血糖升高外，往往同時(shí)存在高血壓、高血脂、超重等代謝指標(biāo)的異常。傳統(tǒng)的口服降糖藥物在降糖的同時(shí)無(wú)法解決胰島功能進(jìn)行性衰退的問(wèn)題，甚至?xí)T導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡，加速衰退進(jìn)程。此外，還可能帶來(lái)體重增加及低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此，如果一種口服藥物在降糖治療同時(shí)，還兼具有保護(hù)胰島β細(xì)胞功能、降壓調(diào)脂作用，且不增加患者體重，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低，無(wú)疑會(huì)為T(mén)2DM患者帶來(lái)更多的獲益。

表1 兩組治療前后及組間糖代謝、胰島功能指標(biāo)比較

與治療前比較：*P<0.05，**P<0.01； 與長(zhǎng)病程比較：△P<0.05，△△P<0.01

表2 兩組治療前后及組間體質(zhì)量、血壓、血脂代謝指標(biāo)比較

與治療前比較：**P<0.01

表3 低血糖及其他不良反應(yīng)

二甲雙胍具有降低肝糖輸出、改善外周組織對(duì)胰島素敏感性的作用，一直被國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南推薦作為一線基礎(chǔ)口服降糖藥物。但隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，胰島功能呈進(jìn)行性減退，二甲雙胍單藥治療常不足以維持血糖控制達(dá)標(biāo)，需聯(lián)合使用其他藥物降糖。在選擇聯(lián)合治療時(shí)要盡量考慮作用機(jī)制互補(bǔ)的降糖藥物。

沙格列汀為DPP-4抑制劑，具有雙重調(diào)節(jié)血糖的作用，一方面，可促進(jìn)β細(xì)胞新生，抑制其凋亡，從而達(dá)到促進(jìn)胰島素的合成與釋放、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的作用；另一方面，沙格列汀也可作用于α細(xì)胞，抑制胰高糖素的分泌，抑制葡萄糖輸出[5]。并且，DPP-4抑制劑為葡萄糖濃度依賴(lài)性促進(jìn)胰島素分泌，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，不增加患者體重，為目前臨床上與二甲雙胍聯(lián)合治療的最常用降糖藥物。

朱鳳 等[9]研究顯示沙格列汀5 mg/d治療24周HbA1c降低1.4%，降糖效果與格列美脲療效相當(dāng)。另一項(xiàng)52周的臨床研究[10]數(shù)據(jù)得出了DPP-4抑制劑降糖療效優(yōu)于磺脲類(lèi)降糖藥物的結(jié)論，并且低血糖的發(fā)生率和對(duì)體重的控制DPP-4抑制劑也顯著優(yōu)于磺脲類(lèi)藥物。在本研究中，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示兩組患者血糖及HbA1c均較治療前明顯下降，且無(wú)嚴(yán)重低血糖發(fā)生，降糖療效及安全性與上述報(bào)道一致。Poucher et al[11]研究結(jié)果顯示將沙格列汀用于治療糖尿病小鼠，第1天即增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，第11天胰島β細(xì)胞數(shù)量明顯增加。Aaboe et al[12]研究顯示，維格列汀能增加胰島β細(xì)胞功能指數(shù)并且降低前胰島素原與胰島素的比值。本研究也顯示，無(wú)論病程長(zhǎng)短，治療后兩組患者的HOMA-β 均有顯著提高，提示DPP-4 抑制劑具有改善胰島β細(xì)胞功能的作用。且短病程組HOMA-β改善情況優(yōu)于長(zhǎng)病程組，證實(shí)了胰島β細(xì)胞早期損傷具有可逆性，DPP-4 抑制劑越早啟用，降低血糖及胰島β細(xì)胞功能改善效果越明顯。

既往多數(shù)研究總體報(bào)道，DPP-4抑制劑除降糖之外還兼有降壓、調(diào)脂的作用，且不增加胰腺癌、感染、骨折和總體心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)體重影響大多數(shù)報(bào)道呈中性效果[13-15]。本研究顯示，兩組治療后收縮壓及三酰甘油較前降低，證明了沙格列汀的降壓調(diào)脂效果。使用沙格列汀后患者體重較治療前下降，除沙格列汀本身的作用外，可能還得益于二甲雙胍控制體重的作用，另一方面，在患者規(guī)律隨訪過(guò)程中，給予了患者積極有效的糖尿病飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，亦能使體重有進(jìn)一步下降。不良反應(yīng)方面，兩組的低血糖、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，兩組均為無(wú)嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生，提示了DPP-4 抑制劑臨床使用的安全性。