姜 暢，吳建賢，洪永鋒， 盧 茜

腦卒中是世界范圍內(nèi)致死、致殘的首要原因，目前我國(guó)現(xiàn)存腦卒中患者約1 100多萬(wàn)人，每年約有240萬(wàn)人新發(fā)腦卒中、110萬(wàn)人死于腦卒中[1]。其中55%～75%的患者會(huì)遺留不同程度的上肢功能障礙，致使患肢活動(dòng)能力以及日常生活能力的下降[2]。而腦卒中后上肢功能障礙的一直是康復(fù)治療的難題。經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是于1985年被Barker首次提出的一種神經(jīng)電生理技術(shù)，目前已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域[3]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitivetranscranial magnetic stimulation，rTMS)作為一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、安全、易操作的非侵入性腦刺激，近年來(lái)被越來(lái)越多地應(yīng)用于神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域多種疾病治療。θ爆發(fā)刺激(Theta burst stimulation,TBS)是rTMS的一種特殊模式，其本質(zhì)是以θ頻率出現(xiàn)的重復(fù)爆發(fā)刺激。iTBS(intermittent Theta burst stimulation)是一種間歇性的TBS，可誘發(fā)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)，從而提高患側(cè)腦區(qū)的興奮性，改變大腦神經(jīng)可塑性，改善運(yùn)動(dòng)功能[4]。通過(guò)對(duì)比1Hz rTMS和iTBS兩種模式對(duì)腦卒中后患者上肢功能障礙改善的差異，為臨床治療方案的選擇提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1病例資料選取2016年9月～2017年7月本院康復(fù)醫(yī)學(xué)科收治且符合入選標(biāo)準(zhǔn)的腦卒中患者37例，均符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)CT或MRI確診，意識(shí)清楚，病情穩(wěn)定，能配合檢查；無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。其中男19例，女18例，年齡32 ～77(57.42±11.43)歲，病程2～13(5.22±2.84)周；病灶部位：大腦左側(cè)21例，大腦右側(cè)16例；按隨機(jī)數(shù)字表法分為iTBS組13例，1Hz組11例，對(duì)照組13例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)腦CT或MRI證實(shí)為腦梗死或腦出血；② 初次、單側(cè)發(fā)??；③ 病情穩(wěn)定，意識(shí)清晰，可配合查體、評(píng)分、治療的患者；④ 年齡20～80歲；⑤ 上肢Brunnstrom分期：1～5期：⑥ 病程<6個(gè)月；⑦ 患者及家屬愿意接受經(jīng)顱磁刺激治療，并簽署知情同意書；⑧ 患者均為右利手。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 病情不平穩(wěn)，進(jìn)展性腦卒中、惡性進(jìn)行性高血壓或腦梗死后繼發(fā)腦出血者；② 有癲癇病史；③ 心、肺、腎等重要臟器衰竭；④ 嚴(yán)重認(rèn)知交流障礙而不能配合；⑤ 有明顯顱內(nèi)壓增高指征；⑥ 裝戴起搏器、顱內(nèi)植入金屬或有顱骨缺損；⑦ 本次發(fā)病后使用了溶栓藥物者。

3組患者治療前性別、年齡及病程等一般臨床資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2治療方法3組患者均給予常規(guī)藥物治療和常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練。刺激儀使用韓國(guó)CR Technology Co.,Ltd公司的磁刺激器，8字線圈。施加刺激時(shí)，患者取舒適靠座位，無(wú)法坐位的患者取仰臥位，全身放松，在大腦初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)(primary motor cortex，M1)區(qū)域?qū)⒕€圈與顱骨表面相切，尋找可引發(fā)對(duì)側(cè)拇短展肌最大運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(motor evoked potential，MEP)波幅的位點(diǎn)。將線圈中心對(duì)準(zhǔn)該位點(diǎn)。肌電圖誘發(fā)電位儀使用由Delsys公司生產(chǎn)的Trigno Mobile全無(wú)線GPS表面肌電測(cè)試儀。對(duì)照組：不做磁刺激治療。三組的治療參數(shù)：① 1Hz組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上采用90%靜息運(yùn)動(dòng)閾值(rest motor threshold，RMT)強(qiáng)度連續(xù)刺激健側(cè)大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)M1區(qū)，每次15 min，一共1 200個(gè)脈沖，每天1次，連續(xù)10 d，共治10次。② iTBS組：選用同一磁治療儀，在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上采用70% RMT的強(qiáng)度連續(xù)刺激患側(cè)大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)M1區(qū)，每次3 min 20 s，600個(gè)脈沖，每天1次，連續(xù)10 d，共治療10次。③ 對(duì)照組不做磁刺激治療。

1.3評(píng)估方法分別于治療前、治療10 d后評(píng)估以下指標(biāo)。

1.3.1患側(cè)、健側(cè)MEP皮質(zhì)潛伏期及峰值 在患側(cè)大腦M1區(qū)給予120% RMT強(qiáng)度的單個(gè)磁刺激脈沖，在患肢拇短展肌處記錄肌電圖波形，取重復(fù)性好的15條運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位波形，分別記錄其MEP潛伏期值及峰值，取平均值。

1.3.2上肢運(yùn)動(dòng)功能指標(biāo) ① 上肢Fugl-Meyer評(píng)分(upper-extremity Fugl-Meyer scale，U-FMA)：包括反射、肩、肘、腕、手等9大項(xiàng)，33小項(xiàng)，分級(jí)為3級(jí)(0～2分)，總積分為66分，分值越高表示上肢功能越好；② 手臂動(dòng)作調(diào)查測(cè)試表(action research arm test,ARAT)評(píng)定：分四部分(抓、握、捏和粗大運(yùn)動(dòng))，共19項(xiàng)。每項(xiàng)為4級(jí)評(píng)分(0=不能完成；1=只能完成一部分；2=能完成，但動(dòng)作慢或笨拙；3=能正確地完成)，總分為60分，得分越高，患者的手臂功能越好。③ 日常生活活動(dòng)能力(activity of daily living,ADL)：采用改良的巴氏指數(shù)(modified barthel index,MBI)評(píng)定患者的ADL能力，滿分為100分，得分越高，代表患者的日常生活活動(dòng)能力越好。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)算資料采用頻數(shù)(百分比)描述，計(jì)量資料根據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)結(jié)果采用中位數(shù)(四分位間距)進(jìn)行描述。研究各組效果的差異性采用雙重差分估計(jì)，計(jì)算組間效應(yīng)的差別?；貧w模型中將各組前后差值為因變量，同時(shí)納入前測(cè)值和分組因素作為自變量。估計(jì)各組差值的最小二乘均值及95%置信區(qū)間，計(jì)算各組前后的差別及95%置信區(qū)間。再對(duì)三組前后的差別進(jìn)行組間比較，檢驗(yàn)各組效應(yīng)的差異，三組間的兩兩比較采用Bonferroni校正。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 患者一般資料

2 結(jié)果

2.1各組患者M(jìn)EP缺失情況37例患者完成10 d的觀察周期。各組功能評(píng)分在治療前無(wú)顯著性差異(P>0.05)。37例患者中共有10例患者治療前患側(cè)MEP缺失：iTBS組3例，1Hz rTMS組2例，對(duì)照組5例。這10例患者在治療后仍不能引起MEP。從總體趨勢(shì)觀察，本研究的三組腦卒中患者功能均有不同程度的改善。

2.2各組患者FMA、ARAT、MBI評(píng)分比較治療后，各組FMA評(píng)分均較治療前明顯提高；iTBS組較對(duì)照組FMA評(píng)分改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，1 Hz組有明顯改善的趨勢(shì)。治療后，1 Hz組、iTBS組ARAT評(píng)分較治療前均有明顯提高；iTBS組較對(duì)照組ARAT評(píng)分提高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。各組MBI評(píng)分均較治療前有明顯提高；1 Hz組與iTBS組MBI評(píng)分較對(duì)照組提高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2、3。

2.3各組患者患側(cè)MEP潛伏期、峰值的比較治療后，各組MEP潛伏期均較治療前有明顯降低；1Hz組較對(duì)照組患側(cè)MEP潛伏期降低明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。1 Hz組、iTBS組患側(cè)MEP峰值評(píng)分較治療前均有明顯提高。見表2、3。

表2 各組患者各項(xiàng)評(píng)分治療前后比較 [中位數(shù)(四分位間距)]

表3 各組患者各項(xiàng)評(píng)分的差值的比較

與治療前比較：*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較：#P<0.05

3 討論

正常情況下兩側(cè)大腦半球通過(guò)胼胝體相互抑制，即一側(cè)半球M1區(qū)對(duì)另一側(cè)半球M1區(qū)的抑制，使雙側(cè)大腦皮質(zhì)興奮性處于平衡狀態(tài)。腦卒中后患者大腦半球間的平衡被打破，健側(cè)半球興奮性增高，而受累半球的興奮性降低，這種健側(cè)半球?qū)κ芾郯肭虻囊种茣?huì)加重患肢運(yùn)動(dòng)功能的損害。調(diào)節(jié)兩半球之間的失平衡狀態(tài)有利于患肢運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。rTMS可以利用半球間抑制效應(yīng)雙向調(diào)節(jié)大腦的興奮性，高頻(>5 Hz)能夠提高患側(cè)半球興奮性，低頻(≤1 Hz)能抑制健側(cè)半球的興奮性，從而調(diào)節(jié)兩半球間的平衡[6]。

臨床上已有研究[7-8]表明作用于健側(cè)M1區(qū)的低頻rTMS及作用于患側(cè)M1區(qū)的高頻rTMS均可提高患側(cè)腦區(qū)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性，促進(jìn)腦卒中患者上肢功能的恢復(fù)。但不同頻率下的rTMS對(duì)腦卒中運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的不同作用，很多研究結(jié)果是不同的。有研究[9]表明1 Hz與10 Hz的rTMS對(duì)急性期腦梗死患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的療效無(wú)明顯差別，也有研究[7]表明1 Hz較3 Hz的rTMS對(duì)患側(cè)上肢運(yùn)動(dòng)功能的改善作用更明顯，Sasaki et al[10]發(fā)現(xiàn)健側(cè)低頻聯(lián)合患側(cè)高頻rTMS較單側(cè)高頻rTMS對(duì)改善患者上肢Brunstrom分期作用更明顯?？偟膩?lái)說(shuō)，目前rTMS最佳的刺激參數(shù)如刺激間隔、刺激時(shí)間、強(qiáng)度、頻率等及影響其療效的因素仍不明確。

iTBS已經(jīng)被證明能夠通過(guò)產(chǎn)生LTP效應(yīng)來(lái)提高皮質(zhì)脊髓束的興奮性，從而發(fā)揮與高頻rTMS相似的作用[11]。與高頻rTMS相比，iTBS在臨床治療中具有更高的實(shí)用價(jià)值，其脈沖數(shù)更少、所需的時(shí)間更短、所需的強(qiáng)度更小，卻能產(chǎn)生持久的皮層興奮性的改變[11-12]。國(guó)內(nèi)比較健側(cè)低頻rTMS與患側(cè)iTBS對(duì)腦卒中后上肢功能障礙療效的研究較少?，F(xiàn)探討這兩種治療模式療效的差別。

本研究中治療后各組FMA、MBI評(píng)分較治療前均有明顯提高，1Hz組與iTBS組MBI評(píng)分比對(duì)照組提高明顯；這表明1 Hz rTMS與iTBS對(duì)于改善患者日常生活活動(dòng)能力有效。1 Hz rTMS較對(duì)照組FMA、ARAT評(píng)分提高統(tǒng)計(jì)學(xué)上有邊緣性顯著差異，說(shuō)明相對(duì)于對(duì)照組，1 Hz rTMS對(duì)于上肢功能有改善的趨勢(shì)；iTBS組FMA、ARAT評(píng)分提高較對(duì)照組有顯著性差異,表明iTBS治療有助于上肢的運(yùn)動(dòng)功能的改善，但兩組治療組療效無(wú)顯著差異。但本研究缺少對(duì)患者長(zhǎng)期的評(píng)估，可能1 Hz組對(duì)患側(cè)上肢運(yùn)動(dòng)的改善在短期內(nèi)未完全顯現(xiàn)出來(lái)，尚需要進(jìn)一步的研究。

MEP是以閾上強(qiáng)度的單個(gè)磁刺激脈沖作用大腦皮質(zhì)或脊神經(jīng)根時(shí)，錐體神經(jīng)元相對(duì)同步發(fā)放的下行沖動(dòng)，其波幅、潛伏期可反映出大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性，對(duì)腦卒中患者神經(jīng)功能的評(píng)估具有重要意義[13]。研究結(jié)果顯示治療后各組患側(cè)MEP潛伏期較治療前均有明顯縮短；1 Hz組、iTBS組患側(cè)MEP峰值較治療前均有明顯提高。iTBS組較對(duì)照組患側(cè)MEP潛伏期的縮短以及患側(cè)MEP峰值的提高均有顯著的趨勢(shì)，具有邊緣顯著性。1 Hz組患側(cè)MEP潛伏期縮短較對(duì)照組明顯，有顯著性差異，患側(cè)MEP峰值的提高較對(duì)照組有顯著的趨勢(shì)。雖然兩組治療組患側(cè)MEP潛伏期縮短與峰值的提高與對(duì)照組相比明顯，但除了1 Hz組患側(cè)MEP潛伏期縮短較對(duì)照組明顯外，其余觀察指標(biāo)統(tǒng)計(jì)學(xué)未顯示出顯著性差異，可能的原因有：① 觀察的時(shí)間較短，一些有意義改變?cè)诙虝r(shí)間內(nèi)沒有完全顯現(xiàn)出來(lái)；② 樣本量小，在37例腦卒中患者中，一部分患者M(jìn)EP缺失，因此組內(nèi)改善明顯，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然rTMS及TBS都增加或降低神經(jīng)元興奮性，改善腦卒中后兩半球間的失平衡狀態(tài)，但也有研究[14]表明iTBS對(duì)腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)的作用有著很大的個(gè)體化差異，因此需要設(shè)計(jì)出更巧妙、大樣本的實(shí)驗(yàn)，探討最適合患者的磁刺激方案。

本研究過(guò)程中有1例受試者出現(xiàn)頭痛，治療停止后頭痛逐漸緩解，其余受試者在接受治療的過(guò)程中均未出現(xiàn)癲癇、頭痛、惡心、血壓升高等不適，也證實(shí)了兩組模式的參數(shù)是比較安全的。

本研究結(jié)果證明iTBS、1 Hz rTMS對(duì)患者日常生活活動(dòng)能力的恢復(fù)有益，其中iTBS有助于患者手功能的恢復(fù)，iTBS、1 Hz rTMS均能夠增強(qiáng)患側(cè)大腦M1區(qū)的興奮性；iTBS、1 Hz兩組的治療效果無(wú)明顯差異。且兩種治療模式的參數(shù)是安全的。未來(lái)的研究尚需更巧妙的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)一步探究rTMS與Theta節(jié)律刺激最佳的治療方式等，通過(guò)進(jìn)行多中心的大樣本研究，探討其遠(yuǎn)期療效。