徐喬喬，趙秀秀，謝新欣，周 霞，孫中武

腦動(dòng)脈狹窄(cerebral artery stenosis ,CAS)與腦梗死(cerebral infarction,CI)有著密切關(guān)系。機(jī)體的內(nèi)臟活動(dòng)、日節(jié)律、情緒變化以及各種反射等均受到大腦自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)。CAS會(huì)使中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)急慢性缺血，導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂，造成突發(fā)心血管事件，甚至出現(xiàn)腦心綜合征，且與卒中嚴(yán)重程度相關(guān)[1-2]。心率變異性(heart rate variability，HRV)是一項(xiàng)較為準(zhǔn)確測(cè)量自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心率調(diào)控的方法，為反映心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)功能的無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)[3]，對(duì)了解心臟病變、判斷患者預(yù)后有重要價(jià)值。目前研究急性CI對(duì)HRV變化的影響結(jié)果尚有分歧，Akιl et al[4]研究結(jié)果顯示前、后循環(huán)腦梗死 HRV 并無(wú)差異，而李紅艷 等[5]研究認(rèn)為后循環(huán)梗死對(duì)HRV影響較大，但上述研究均未涉及腦部動(dòng)脈狹窄情況。該研究旨在進(jìn)一步探討CAS患者以及不同部位和不同數(shù)量CAS導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)急、慢性缺血對(duì)HRV的影響，為進(jìn)一步早期干預(yù)和治療CAS及其導(dǎo)致的HRV下降提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1病例資料選取2016年8月～2017年9月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行頭顱CTA檢查診斷為CAS的175例患者作為觀察組，男96例，女79例；年齡37～80(61.01±11.26)歲。其中CAS伴CI組116例，男68例，女48例，平均年齡(62.37±11.26)；CAS無(wú)CI組59例，男28例，女31例，平均年齡(60.66±9.24)歲。另選取無(wú)CAS以及無(wú)CI的60例頭暈患者作為對(duì)照組(NC組)，其中男37例，女23例；年齡38～80(58.82±13.42)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組患者簽知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入選患者滿足行頭顱+頸部CTA檢查的條件并行CTA檢查，選擇CAS患者均為主要?jiǎng)用}的中重度狹窄(動(dòng)脈狹窄≥ 50%以上)。CI者均為發(fā)病1周內(nèi)就診于我院，并行頭顱MRI3.0明確診斷為急性CI的住院患者，非腦梗死組為我院頭顱MRI3.0證實(shí)無(wú)急性腦梗死，且無(wú)CI臨床癥狀的患者。NC組為因頭昏、頭暈等癥狀就診的門(mén)診和住院患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除明確診斷為冠心病、嚴(yán)重心律失常、房顫、糖尿病、心力衰竭、肝腎功能不全、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)等；檢測(cè)前禁止服用影響自主神經(jīng)功能的藥物，如激素、β受體阻滯劑等。

1.2研究方法

1.2.1頭頸部CTA檢查 使用美國(guó)寶石256層螺旋CT機(jī)行頭頸部CTA檢查。采用雙筒高壓注射器經(jīng)肘前靜脈注入非離子型碘對(duì)比劑，掃描從主動(dòng)脈弓下緣至顱頂，從足側(cè)向頭側(cè)掃描，觀察動(dòng)脈血管情況。前循環(huán)動(dòng)脈：頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈A1段及大腦中動(dòng)脈M1段。后循環(huán)動(dòng)脈：椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈以及大腦后動(dòng)脈P1段。當(dāng)管徑縮小≥50%診斷為動(dòng)脈狹窄，如果一支動(dòng)脈有多處狹窄，則以動(dòng)脈的最狹窄處作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.2.2心率變異性的檢測(cè) 所有受試者在上午10：00行CB-2302-A 24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，因神經(jīng)功能缺損重而無(wú)法在心電圖科安裝記錄器者，可行床旁安裝。連續(xù)記錄24 h的數(shù)據(jù)，于第2天早晨10 ∶00撤除記錄器。從操作到分析均有我院心電圖室醫(yī)師完成。檢測(cè)前患者晚上要有8 h充足睡眠，避免劇烈運(yùn)動(dòng)和情緒波動(dòng)等；檢查前停用影響交感和副交感神經(jīng)藥物，如β受體阻滯劑和阿托品等。

HRV各個(gè)測(cè)量值：① HRV時(shí)域參數(shù)：自主神經(jīng)總體活性指標(biāo)包括:NN間期標(biāo)準(zhǔn)差(time-domain parameters standard deviation of normal to normal interbeat intervals,SDNN)、NN間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)(root mean square of square sum of adjacent NN interval differences ,SDANN)；迷走神經(jīng)活性指標(biāo)包括：相鄰NN間期差值均方的平方(square root of the mean squared successive differences between normal-to-normal RR intervals ,RMSSD)、相鄰NN間期相差>50 ms的個(gè)數(shù)占總心搏次數(shù)的百分比 (percentage of adjacent normal-to-normal intervals that differed more than 50 ms,pNN50%)。② HRV頻域參數(shù)包括高頻功率(high-frequency power,HF)，反映迷走神經(jīng)活性；總功率(total power,TP)和低頻功率(low power,LF)反映交感神經(jīng)活性，低頻功率/高頻功率 (sympathetic vagal balance index,LF/HF) 指標(biāo)反映交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)之間平衡狀態(tài)。

2 結(jié)果

2.1CAS組與NC組HRV指標(biāo)比較CAS組與NC組在年齡、性別等指標(biāo)上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間具有可比性。CAS組HRV指標(biāo)SDNN、SDANN、RMSSD、pNN50%、HF顯著低于NC組，LF/HF指標(biāo)升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 CAS組與NC組HRV指標(biāo)比較

HCY：同型半胱氨酸

2.2CAS組與NC組HRV的多元Logistic回歸分析通過(guò)單因素分析后，把P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析。在調(diào)整性別、高血壓、高尿酸血癥等混雜因素后，兩組HRV指標(biāo)在SDNN、SDANN、RMSSD、pNN50%、HF、LF/HF差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，自變量為年齡、性別、高血壓病、高脂血癥、高尿酸血癥、高HCY血癥，見(jiàn)表2。

表2 CAS組與NC組HRV的多元Logistic回歸分析

2.3CAS各亞組間HRV的比較

2.3.1CAS的CI組、CAS無(wú)CI組與對(duì)照組HRV指標(biāo)對(duì)比 CAS伴CI組HRV指標(biāo)分別與CAS無(wú)CI組、NC組比較，除LF/HF指標(biāo)升高外，其余各HRV指標(biāo)均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，CAS無(wú)CI組與NC組比較，LF/HF指標(biāo)升高，其余各指標(biāo)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 伴CAS的CI組、CAS無(wú)CI組與對(duì)照組HRV指標(biāo)對(duì)比

2.3.2前循環(huán)CAS與后循環(huán)CAS患者HRV各指標(biāo)比較 后循環(huán)CAS組與前循環(huán)CAS組對(duì)比，在SDNN、SDANN、TP明顯降低，LF/HF指標(biāo)增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 前循環(huán)CAS與后循環(huán)CAS患者HRV各指標(biāo)比較

2.3.3≥3支CAS組與<3支CAS組各指標(biāo)比較 除HF外，≥3支CAS組HRV各項(xiàng)指標(biāo)均低于<3支CAS組，LF/HF指標(biāo)高于<3支CAS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 ≥3支CAS組與<3支CAS組各指標(biāo)比較

3 討論

HRV是一種可以反映自主神經(jīng)活性，并能定量計(jì)算出心臟交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)張力，反映兩者之間有無(wú)平衡紊亂的重要方法，是反映機(jī)體整體自主神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)，對(duì)預(yù)測(cè)心肌損傷以及惡性心律失常具有重要價(jià)值。HRV指標(biāo)中SDNN反映自主神經(jīng)的整體活性，RMSSD、pNN50%、HF等指標(biāo)反映迷走神經(jīng)的活性，下降代表其活性降低，交感神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)，降低了室顫閾，屬不利因素；反之，其指標(biāo)升高代表副交感神經(jīng)張力增高，提高了室顫閾，為保護(hù)性因素。LF/HF能直接反映交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)之間有無(wú)平衡紊亂，指標(biāo)升高代表交感神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)，為不利性因素，增加心臟惡性事件的發(fā)生概率。

腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在影響自主神經(jīng)的重要核團(tuán)，既往國(guó)內(nèi)外大量研究[7]證實(shí)急性缺血性卒中可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂，腦心綜合征(brain heart syndrome,BHS)的發(fā)生與自主神經(jīng)功能紊亂有關(guān)[8-9]。BHS是影響卒中預(yù)后的重要因素，預(yù)后不良、死亡率明顯高于非BHS[10]。本研究顯示，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究不同部位的急性CI對(duì)自主神經(jīng)影響，但很少涉及CAS所致慢性腦灌注不良導(dǎo)致的自主神經(jīng)功能紊亂。急性CI的患者往往合并有不同程度的腦血管狹窄，兩者合并發(fā)生時(shí)往往會(huì)加重不同梗死部位對(duì)自主神經(jīng)的影響。本研究主要分析研究CAS引起的慢性缺血對(duì)自主神經(jīng)的影響，同時(shí)對(duì)比分析急性CI合并CAS對(duì)自主神經(jīng)的影響，并對(duì)前后循環(huán)CAS、多支血管CAS對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響進(jìn)行了探討。

本研究顯示CAS組SDNN、SDANN代表自主神經(jīng)整體活性的指標(biāo)較對(duì)照組明顯下降，如RMSSD、pNN50%、HF數(shù)值下降，LF/HF指標(biāo)升高，表示迷走神經(jīng)活性降低，交感神經(jīng)興奮性增高，此說(shuō)明CAS會(huì)對(duì)自主神經(jīng)造成損傷，導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂，提高了惡性心律失常的發(fā)生率。同時(shí)CAS伴CI組、CAS無(wú)CI組與對(duì)照組兩兩比較時(shí)，反映自主神經(jīng)整體活性的SDNN以及代表迷走神經(jīng)活性的指標(biāo)RMSSD、pNN50%、HF數(shù)值均下降，這進(jìn)一步說(shuō)明無(wú)論有無(wú)CI，CAS都對(duì)自主神經(jīng)造成損傷，伴有CI的CAS的HRV指標(biāo)降低更為明顯，自主神經(jīng)損失更為嚴(yán)重，此與BHS的發(fā)病機(jī)制相符合，影響患者預(yù)后。CAS伴急性CI的HRV下降最為明顯，可能是由于其急性CI造成的應(yīng)激狀態(tài)以及梗死直接累及到影響自主神經(jīng)功能的重要核團(tuán)，導(dǎo)致其自主神經(jīng)系統(tǒng)功能出現(xiàn)紊亂有關(guān)。有研究[11]顯示在血管狹窄超過(guò)50%的情況下，血流速度增快并不能代償血流量的降低，控制和調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)的重要核團(tuán)依然供血不足，這可能是無(wú)CI的CAS導(dǎo)致HRV降低的原因之一。

本研究在比較后循環(huán)CAS與前循環(huán)CAS時(shí)發(fā)現(xiàn)，后循環(huán)CAS較前循環(huán)CAS在SDNN、SDANN、TP指標(biāo)明顯下降，LH/HF數(shù)值升高，表示迷走神經(jīng)活性降低，交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)平衡紊亂，說(shuō)明后循環(huán)CAS更易導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂。后循環(huán)動(dòng)脈(椎基底動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈)供應(yīng)大腦半球的后半部、間腦、腦干、小腦等重要區(qū)域，下丘腦是調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的最高級(jí)中樞，控制心血管活動(dòng)的中樞位于延髓，腦干的網(wǎng)狀纖維束是連接兩者的重要途徑，后循環(huán)動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致延髓、下丘腦以及其他核團(tuán)急慢性缺血，故對(duì)自主神經(jīng)影響較大?，F(xiàn)多項(xiàng)研究[5]已證實(shí)后循環(huán)急性缺血造成的梗死HRV指標(biāo)明顯下降，但Meglic et al[12]研究發(fā)現(xiàn)，延髓梗死會(huì)造成自主神經(jīng)功能紊亂，而腦橋、中腦等非延髓梗死的部位不會(huì)造成自主神經(jīng)功能紊亂，提示后循環(huán)梗死自主神經(jīng)功能變化與梗死部位密切相關(guān)。本研究從動(dòng)脈狹窄的角度分析，即使無(wú)缺血性梗死，當(dāng)供應(yīng)腦干的后循環(huán)動(dòng)脈中重度狹窄時(shí)，其功能也會(huì)受影響，導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂。由于技術(shù)的限制，本研究未對(duì)供應(yīng)后循環(huán)各個(gè)部位(延髓、腦橋、中腦等)的動(dòng)脈進(jìn)行分類(lèi)分析，有待于進(jìn)一步深入探討。

本研究顯示，單一的主要腦動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄其HRV指標(biāo)無(wú)顯著變化，當(dāng)同時(shí)伴有其他主要CAS時(shí)，其HRV顯著變化。對(duì)此，本研究把CAS組分為<3支組和≥3支組，結(jié)果顯示，除HF外，兩組HRV指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SDNN、SDANN、RMSSD、pNN50%明顯降低，LF/HF數(shù)值升高，說(shuō)明≥3支CAS組自主神經(jīng)損失更為嚴(yán)重，交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，迷走神經(jīng)活性降低，自主神經(jīng)功能紊亂。多支CAS更易導(dǎo)致HRV下降，進(jìn)展性卒中的風(fēng)險(xiǎn)更為嚴(yán)重，這可能與多支CAS或閉塞時(shí)，起到代償作用的側(cè)支循環(huán)難以建立有關(guān)。側(cè)支循環(huán)在一定程度上可以維持狹窄或閉塞動(dòng)脈遠(yuǎn)端的血流灌注，其中Willis環(huán)為主要的側(cè)支循環(huán)，起著至關(guān)重要的代償作用，維持血流的功能需要量，并且有利于腦梗死患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，預(yù)后更好[13]。

目前尚缺乏對(duì)CAS引起的急慢性缺血從而導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂的防治指南，包括急性缺血造成的CI并發(fā)BHS的預(yù)防。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[9,14]顯示，利用α和β受體阻滯劑可以保護(hù)心肌，減少肌酶的升高和惡性心律失常的發(fā)生，改善預(yù)后。機(jī)制可能是β受體阻滯劑可以抑制交感神經(jīng)的興奮，平衡交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)的功能失調(diào)，減輕心肌損傷，防止惡性心血管事件的發(fā)生，改善預(yù)后。但也有研究[15]顯示無(wú)論是否使用β受體阻滯劑都無(wú)法阻止BHS的發(fā)生，且β受體阻滯劑可以導(dǎo)致支氣管痙攣，迷走神經(jīng)興奮，痰液增多粘稠，可能會(huì)加重卒中后肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)。α受體阻滯劑對(duì)動(dòng)脈狹窄的血管有一定的擴(kuò)張作用，可以緩解CAS導(dǎo)致的自主神經(jīng)紊亂，但這些治療措施與預(yù)后的關(guān)系有待于臨床進(jìn)一步觀察研究。