周帆，蔣賢高，黃國慶，施伎蟬，吳潔如

1.溫州市中心醫(yī)院中醫(yī)科，浙江 溫州 325000；2.溫州市中心醫(yī)院感染科，浙江 溫州 325000

耐多藥結核病(Multidrug-resistant TB，MDR-TB)是指結核病患者感染的結合分枝桿菌體外細菌耐藥的藥敏實驗(DST)證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥的結核病[1]。雖然我國肺結核患病率呈現(xiàn)下降趨勢，但與其他國家相比疫情形勢仍十分嚴峻。由于艾滋病的流行，化療方案的不合理及患者依從性較差，結核病的耐藥問題日益嚴重，是化療治愈率的重要影響因素，也是結核病疫情下降緩慢的主要原因之一。體質因素對疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉化、轉歸都有較大的影響[2]。不同體質類型與發(fā)病關系的研究有助于揭示疾病發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在規(guī)律。雖然近十余年來，對耐多藥結核病發(fā)病機理的研究取得了一些進展，積累了豐富的經(jīng)驗，但缺乏對耐多藥結核病中醫(yī)發(fā)病機理的研究，尤其是從體質學角度來研究耐多藥結核病的發(fā)病特點尚未見著報道。本研究旨在探討耐多藥結核病患者中醫(yī)體質分布特點，為后期應用中醫(yī)藥來調整體質或干預群體體質，降低結核病發(fā)生耐多藥、廣泛耐多藥風險提供臨床研究的基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月—2017年4月到溫州市中心醫(yī)院六院區(qū)(即溫州市傳染病醫(yī)院)門診和住院治療的經(jīng)痰結核分支桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗確診為耐多藥結核病患者201例，且自愿參與中醫(yī)體質辨識，其中男145例，女56例，年齡18～ 79 歲，平均(45.68± 14.40)歲。

1.2 診斷標準

1.2.1 MDR-TB診斷標準 參照《耐藥結核病化學治療指南(2015版)》[1]耐多藥結核病(MDR-TB)：結核病患者感染的結核分枝桿菌(Mtb)經(jīng)體外藥物敏感試驗(DST)證實至少同時對異煙臍(INH)、利福平(RFP)耐藥。

1.2.2 中醫(yī)體質分類與判定 體質分類根據(jù)中華中醫(yī)藥學會2009年4月頒布的《中醫(yī)體質分類判定標準》[3]，依據(jù)各體質類型的轉化分數(shù)判定體質類型。體質類型分為平和質、氣虛質、陽虛質、陰虛質、痰濕質、濕熱質、血瘀質、氣郁質、特稟質等9種基本類型。因特稟質主要指先天性疾病，在感染性疾病中意義不大，故本項研究中取消該類型體質劃分，按照平和質、氣虛質、陽虛質、陰虛質、痰濕質、濕熱質、血瘀質、氣郁質等8種體質類型進行問卷調查。

1.3 納入標準 ①根據(jù)病史、體檢、實驗室檢查等明確診斷為MDR-TB患者；②年齡18～80歲，性別及種族不限；③無藥物過敏史；④患者自愿參加調查。

1.4 排除標準 ①合并有嚴重的心腦血管、腎臟、造血系統(tǒng)等疾??；②精神病患者；③聽覺異常者；④妊娠或準備妊娠、哺乳期婦女等；⑤資料不全，影響結果判定的患者。

1.5 實驗室檢測標準 ①痰結核分枝桿菌涂片檢測參照《傳染病肺結核診斷標準及處理原則》(GB15987-1995)[4]，采用直接涂片法檢查(至少3次)，根據(jù)鏡檢結果分為5個等級。a：鏡下計數(shù)100個視野(觀察時間不少于4min)，未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌者繼續(xù)觀察至300個視野，仍未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌者，報告抗酸桿菌陰性(-)；b：鏡檢100個視野內(nèi)找到抗酸桿菌3～9條者，報告抗酸桿菌陽性(+)；c：鏡檢10個視野內(nèi)找到抗酸桿菌1～9條者，報告抗酸桿菌陽性(++)；d：鏡檢每個視野內(nèi)找到抗酸桿菌1～9條者，報告抗酸桿菌陽性(+++)；e：鏡檢每個視野內(nèi)找到抗酸桿菌多于9條以上者，報告抗酸桿菌陽性(++++)。②痰結核分枝桿菌培養(yǎng)檢測參照《傳染病肺結核診斷標準及處理原則》(GB15987-1995)，采用酸性羅氏培養(yǎng)基檢測。③痰結核分枝桿菌藥敏檢測：采用絕對濃度法[4]的間接法進行結核桿菌的藥敏試驗，同時進行菌種鑒定。采用改良羅氏培養(yǎng)基，觀察菌落在耐藥培養(yǎng)基上的生長情況，進行藥敏試驗。

1.6 研究方法 患者門診或入院時以現(xiàn)場調查問卷形式對患者進行調查。包括：①一般情況(性別、年齡、職業(yè)、登記類型等)；②MDR-TB相關信息，痰菌情況；③依據(jù)王琦教授研發(fā)的《中醫(yī)體質量表》，對已納入調查的患者均發(fā)放中醫(yī)體質量表予以填寫。問卷填寫在具有高年資中醫(yī)師的協(xié)助下，由調查對象自己填寫或由工作人員逐條詢問填寫。

1.7 統(tǒng)計學方法 實驗結果采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行處理，采用描述性分析，體質分類用體質構成比和頻數(shù)分布描述，資料收集后，數(shù)據(jù)經(jīng)錄入后用SPSS20.0軟件包對其進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 MDR-TB患者體質類型分布情況 見表1。符合標準的201例MDR-TB患者中，平和質3例(1.5%)，偏頗體質者198例(98.5%)。偏頗體質患者中，氣虛質66例(32.8%)，氣郁質43例(21.4%)，痰濕質31例(15.4%)，陽虛質21例(10.4%)，其他依次為濕熱質、陰虛質、血瘀質。上述結果表明MDR-TB多發(fā)生于偏頗體質者，常見的中醫(yī)體質類型為氣虛質、氣郁質、痰濕質及陽虛質。

表1 MDR-TB患者體質類型分布情況

2.2 不同中醫(yī)體質MDR-TB患者性別及痰菌陽性率分布情況見表2。對本次調查的MDR-TB患者進行性別分析，男145例，女56例，男女比例為2.59∶1。不同中醫(yī)體質MDR-TB患者在性別方面無明顯差異(P＞0.05)。調查的201例MDR-TB患者中痰菌陽性124例，總陽性率為61.7%，痰菌陽性MDR-TB患者體質分布上以陽虛質與痰濕質的痰菌陽性率較高，分別為71.4%和71.0%。

表2 不同中醫(yī)體質MDR-TB患者性別、痰菌陽性率分布情況 例(%)

2.3 MDR-TB患者不同年齡體質類型分布情況 見表3。本研究顯示MDR-TB發(fā)病率最高的年齡段在21～60歲，共161例(占 80.10%)。其中 21～40歲的 MDR-TB患者有 65例(32.34%)，體質類型上以氣郁質多見。年齡在41～60歲的MDR-TB患者有96例(47.76%)，體質類型上以氣虛質多見。大于61歲的患者有34例(16.91%)，以陽虛質多見。小于20歲的MDR-TB患者例數(shù)少于10例，體質類型上暫不作統(tǒng)計。

3 討論

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)結核病2016年年度報告，我國是全球結核病高負擔國家(居全球第3)，同時也是全球27個耐藥結核病(MDR-TB)高負擔國家之一[5]。耐藥結核病尤其是耐多藥結核病(MDR-TB)的發(fā)生和傳播是當前結核病疫情回升的重要因素，是影響結核病控制工作的主要障礙之一。如何及時有效地在早期識別MDR-TB，調整機體的機能狀態(tài)，延緩耐藥性的產(chǎn)生是目前亟需解決的問題。中醫(yī)體質學認為，體質是指群體和個體在遺傳和環(huán)境的影響下，機體在生長、發(fā)育和衰老過程中形成的結構、機能和代謝上相對穩(wěn)定的特殊狀態(tài)[2]。這種特性決定個體對某種致病因子的易感性和抵抗力，決定疾病的證型，甚至傳變與趨向性。這一點與西醫(yī)學的個體免疫遺傳背景特性與疾病易感性相關具有相通之處?，F(xiàn)代研究證明[6]，人類基因多態(tài)性在闡明人體對疾病的易感性與耐受性、疾病臨床表現(xiàn)的多樣性以及對藥物治療的反應性上都起著重要的作用，中醫(yī)體質學是從中醫(yī)角度揭示宿主個體遺傳特征的重要手段。因此，MDR-TB患者的體質類型影響其發(fā)病、證候類型、轉歸方式及防治效果。

表3 不同年齡段MDR-TB患者中醫(yī)體質分布的比較

本次調研的201例MDR-TB患者中，病理體質人數(shù)占98.5%，其中出現(xiàn)頻率最多的是氣虛質、氣郁質、痰濕質、陽虛質，其他依次為濕熱質、陰虛質、血瘀質。結核病屬中醫(yī)癆病范疇，中醫(yī)學認為其致病因素主要有兩個方面，一為感染癆蟲，一為正氣虛弱[7]。正氣虛直接影響結核病的發(fā)生和發(fā)展，且貫穿于結核病的整個疾病始終。氣虛者多表現(xiàn)出元氣不足，疲乏、氣短、易感冒等衛(wèi)氣固護功能低下體質特點，易于受到“癆蟲”侵襲而發(fā)病，正如《古今醫(yī)統(tǒng)·癆瘵門》所載：“凡此諸蟲……著于怯弱之人……日久遂成癆瘵之證”，且氣虛為病，多病勢纏綿難愈，故氣虛質最易罹患MDR-TB。氣郁質是由于長期情志不暢、氣機郁滯而形成的性格內(nèi)向不穩(wěn)定、憂郁脆弱、敏感多疑為主要表現(xiàn)的體質狀態(tài)[2]。MDR-TB患者治療周期長，副反應多，治愈率非常低。疾病的慢性化、化療的不良反應、沉重的經(jīng)濟負擔、疾病的復發(fā)及社會家庭支持的不足使得MDR-TB患者的身心都承受著巨大的壓力，導致體內(nèi)肝氣郁結，氣機紊亂，故MDR-TB患者易表現(xiàn)出氣郁質的體質特點。溫州地區(qū)地處浙南，常年溫暖潮濕的典型氣候，本地區(qū)人群多具里濕盛的特點，如《溫熱論》說：“里濕素盛，外邪入里，里濕為合”。痰濕質者易內(nèi)外合邪而致病，且易化生痰濁，痰邪郁肺，肺失宣降而咳逆氣喘，又因濕性黏滯，膠著難解，病情多反復發(fā)作，故痰濕質易罹患MDR-TB。陽虛體質以陽氣不足，以虛寒為主要特征的體質狀態(tài)，陽虛者，正氣不足，衛(wèi)外不固，感邪易致病，故陽虛質也易罹患MDR-TB。

本次研究結果顯示，本地區(qū)MDR-TB的發(fā)病率男性顯著高于女性，與陳松華等[8]的調查研究類似。究其原因可能為男性承擔社會、經(jīng)濟、生活的壓力較大，易出現(xiàn)亞健康狀態(tài)，導致免疫力低下，而且男性參與社會活動較女性活躍，與外界接觸暴露機會多，增加了感染結核分枝桿菌的機會[9～10]。體質類型在性別方面比較差異無統(tǒng)計學意義，均以氣虛質、氣郁質、痰濕質多見。眾所周知，痰菌陽性結核病人具有很強的傳染性，是MDR-TB主要的傳染源之一，如果得不到有效及時的控制，耐藥的結核分枝桿菌將通過呼吸道在人群中傳播，一旦有人被感染，將成為初始耐藥的患者，給耐藥結核病的控制帶來新的挑戰(zhàn)。本次研究發(fā)現(xiàn)痰菌陽性率較高的中醫(yī)體質類型為陽虛質與痰濕質，此二者痰菌陽性率均達到70%以上。這可能與結核分枝桿菌為一種胞內(nèi)寄生菌，機體主要通過T細胞所介導的細胞免疫對結核菌進行控制和殺滅，而陽虛體質在基因表達上存在比陰虛體質更易患免疫缺陷性疾病的可能特征存在相關性[11]。痰濕質人群則多表現(xiàn)出內(nèi)傷濕濁，濕濁黏滯不愛動，外感疫毒(癆蟲)，易伏藏深處，難以驅除，故痰濕質患者的痰菌陽性率亦較高。

本研究發(fā)現(xiàn)MDR-TB患者發(fā)病年齡高峰在21～60歲，占80%以上，表明MDR-TB發(fā)病主要集中于青壯年，其中21～40歲MDR-TB患者中醫(yī)體質類型上以氣郁質多見，這部分人群是社會主要的勞動力，社會經(jīng)濟壓力較大，社會活動較頻繁，因疾病原因受歧視也較多，故而更易表現(xiàn)出氣郁質的體質特征，而41～60歲患者則以氣虛質多見，該年齡段是中年向老年，其生理特點表現(xiàn)為臟腑氣血機能逐漸衰退，機體的免疫功能下降(正氣虛弱)導致結核內(nèi)源性復發(fā)，病勢纏綿難愈。60歲以上MDR-TB患者多見于陽虛質、氣虛質，陽虛質患者的平均年齡高于氣虛質患者，且差異有統(tǒng)計學意義，這提示一定程度上年齡對體質的穩(wěn)定性有所影響。

綜上所述，本研究提示MDR-TB患者體質主要為氣虛質、氣郁質、痰濕質、陽虛質，基于中醫(yī)“治未病”的思想，在潛伏期結核病時“因人制宜”，應用中醫(yī)藥來調整患者氣虛體質、氣郁體質及痰濕體質，或干預個體體質的偏頗狀態(tài)，改變體質對發(fā)病的影響，來降低潛伏期結核病發(fā)病及發(fā)生耐多藥的風險，從而阻止或延緩MDR-TB的發(fā)展和反復加重，減少復發(fā)，提高患者生存質量，改善預后，真正做到病因預防、臨床前期預防、臨床預防，實現(xiàn)調質拒邪、調質防病及調質防變，為實踐耐多藥結核病“治未病”提供臨床依據(jù)。