景彩,張昌云,張昕,于慧娟,焦鳳麗,譚奇紋

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250001; 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250011; 3.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250355

痰濕體質(zhì)是九種體質(zhì)之一,由于津液運(yùn)化失司,脾不散精,精微物質(zhì)運(yùn)行輸布障礙與轉(zhuǎn)化失調(diào),痰濕凝聚、互蘊(yùn),遷延日久而逐漸形成以黏滯重濁為主的偏頗體質(zhì)狀態(tài)[1]。痰濕體質(zhì)的特征決定著病證的傾向性,亦是辨證論治的根本。現(xiàn)根據(jù)王琦院士提出的關(guān)于體質(zhì)三個關(guān)鍵科學(xué)問題:體質(zhì)可分、體病相關(guān)和體質(zhì)可調(diào),通過梳理痰濕質(zhì)相關(guān)研究及進(jìn)展,分析痰濕特征集、痰濕質(zhì)模型構(gòu)建、痰濕質(zhì)的體病相關(guān)以及痰濕質(zhì)的辨體施治等,并匯總其中主要研究問題、探討痰濕質(zhì)研究范式。

1 痰濕質(zhì)的特征集

1.1 時地因素“人以天地之氣生,四時之法成”《素問·寶命全形論》。出生時間司天之氣為陽明燥金、在泉之氣為太陰濕土是哮喘患兒形成痰濕質(zhì)的影響因素[2]。痰濕質(zhì)2型糖尿病患者患糖尿病風(fēng)險較高年份的運(yùn)氣分布特點(diǎn)為歲運(yùn)為少木、太土、太水,主氣為少陰君火,司天-在泉為太陽寒水-太陰濕土,運(yùn)氣盛衰為不和;痰濕質(zhì)人群是否罹患糖尿病最大的影響因素是司天-在泉,其次是性別和年齡[3]。歲運(yùn)為火運(yùn)、歲運(yùn)不及、司天之氣為陽明燥金和厥陰風(fēng)木、客氣為厥陰風(fēng)木,與痰濕質(zhì)非酒精性單純性脂肪肝的形成有關(guān)[4]。

調(diào)查發(fā)現(xiàn),嶺南兒童群體中,陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)數(shù)量較多[5]。廣東地區(qū)人群代謝綜合征患者男性痰濕質(zhì)數(shù)量顯著高于女性;氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)和濕熱質(zhì)是廣東地區(qū)代謝綜合征患者的主要體質(zhì)類型,氣虛合并痰濕等為MS的常見合并體質(zhì)類型[6]。痰濕質(zhì)還是昆明某社區(qū)代謝綜合征患者的主要中醫(yī)體質(zhì)之一[7],成都地區(qū)社區(qū)老年人體質(zhì)以痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)為主[8]。調(diào)查結(jié)果與痰濕質(zhì)相關(guān)疾病的運(yùn)氣特征基本是相近的,突出了體質(zhì)為本;而痰濕質(zhì)人群以嶺南或環(huán)境易潮濕的地域為主,因此,在臨床中調(diào)理痰濕質(zhì)要注意因時、因地制宜。

1.2 年齡特征研究發(fā)現(xiàn),痰濕質(zhì)、氣虛質(zhì)為單純性肥胖癥兒童(3～9歲)的常見體質(zhì)[9]。在校女大學(xué)生易出現(xiàn)痰濕質(zhì),飲食喜涼、油膩是導(dǎo)致其痰濕質(zhì)的主要因素[10]。痰濕質(zhì)的青年人群陰多陽少,脾胃較虛弱,兼有濕濁熏蒸、郁而化熱趨向[11]。老年人群中肥胖型脂肪肝及慢性冠脈綜合征患者均以痰濕質(zhì)為主[12-13]。痰濕質(zhì)可見于任何年齡階段,且隨著年齡增長,患病傾向愈多,兼夾體質(zhì)愈多,病情愈復(fù)雜。

1.3 形體特征早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就對“痰濕”進(jìn)行了描述,即“肥人”“脂人”等,而痰濕并用首見于《丹溪治法心要》:“肥白人多痰濕”,描述了痰濕體質(zhì)的形體特征。痰濕體質(zhì)者以體形肥胖、腹部肥滿松軟為形體特征,常見表現(xiàn)為面部皮膚油脂較多,多汗且粘,胸悶,痰多,口黏膩或甜,喜食肥甘,苔膩,脈滑[14]。

唐源等[15]運(yùn)用紅外技術(shù)發(fā)現(xiàn),痰濕質(zhì)人群上焦多呈異常高溫態(tài),下焦多呈低溫態(tài),脅肋部和胸背部多呈高溫態(tài),四肢末端呈低溫態(tài);健康青年人群中痰濕質(zhì)的鼻、督脈、任脈、中焦、下焦、大腹及小腹均涼偏離,上焦胸膺熱偏離[16]。面舌圖像特征顯示,痰濕質(zhì)人群面部與唇部黃色成分均較多;舌質(zhì)紅色成分更少且藍(lán)色成分較少,而舌苔亮度更低、黃色成分更多、紅色成分較少、厚苔比例更大[17]。

1.4 分子生物特征研究發(fā)現(xiàn),痰濕質(zhì)人群血壓、血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(three acyl glycerin,TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、尿酸(uric acid,UA)等指標(biāo)明顯高于平和質(zhì),而高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)指標(biāo)較低[18-20]。

李玲孺等[21]通過差異基因分析發(fā)現(xiàn),痰濕體質(zhì)個體缺乏調(diào)節(jié)蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)的代償能力,而簇集蛋白過表達(dá)及ABCG1基因下調(diào)則可能存在糖脂代謝紊亂、動脈粥樣硬化高風(fēng)險。研究顯示,痰濕質(zhì)具有DNA甲基化特征,其中SQSTM1、DLGAP2和DAB1表示糖尿病;HOXC4和SMPD3表示肥胖;GRWD1和ATP10A表示胰島素抵抗[22]。單細(xì)胞測序技術(shù)結(jié)果顯示,一些受差異表達(dá)lncRNA調(diào)控的mRNA主要富集在脂質(zhì)代謝和免疫炎癥相關(guān)通路,表明痰濕質(zhì)代謝紊亂的臨床特征可能受lncRNAs調(diào)控[23]。

有研究采用蛋白質(zhì)指紋圖譜技術(shù)及高效液相色譜-飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù),經(jīng)蛋白質(zhì)組學(xué)對比分析發(fā)現(xiàn),痰濕質(zhì)肥胖組與平和質(zhì)正常組相比存在3種血清差異蛋白質(zhì):DNA依賴性蛋白激酶催化亞單位、FBW1A、LARG;經(jīng)代謝組學(xué)對比分析,各組之間存在血清代謝物差異表達(dá),提示痰濕質(zhì)肥胖癥患者存在能量、脂肪酸等代謝異常[24]。有研究運(yùn)用抗體微陣列分析了兩種不同體質(zhì)的血清學(xué)蛋白譜,濕體質(zhì)(痰濕質(zhì)和濕熱質(zhì))較平和質(zhì)有19個差異表達(dá)蛋白,生物學(xué)功能主要涉及免疫和炎癥[25]。

痰濕質(zhì)人群腸道菌群的擬桿菌門相對豐度降低及厚壁菌門相對豐度升高(擬桿菌門/厚壁菌門的比值降低),羅氏菌屬相對豐度下降是痰濕質(zhì)腸道菌群的特征,提示痰濕質(zhì)存在腸道菌群失調(diào)狀況[26-27]。

以上研究結(jié)果均提示,痰濕質(zhì)存在代謝紊亂的總體特征。

2 體質(zhì)可分——痰濕質(zhì)的建模

2.1 臨床模型梁雪[28]采用Logistic逐步回歸分析、Bayes判別分析、支持向量機(jī)三種數(shù)學(xué)建模方法,建立了痰濕質(zhì)人群的代謝指標(biāo)診斷模型,其中納入了空腹血糖、三酰甘油、血壓等指標(biāo),接受者操作特性曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)下面積為0.866。黃燕春等[29]建立了代謝指標(biāo)和炎癥因子的診斷模型(葡萄糖、動脈粥樣硬化指數(shù)、LDL-C等),ROC下面積為0.911,為痰濕質(zhì)及其易患疾病的早期診斷提供了客觀科學(xué)依據(jù)。周浩等[30]基于深度學(xué)習(xí)理論,針對痰濕質(zhì)、氣虛質(zhì)和濕熱質(zhì)3種體質(zhì),運(yùn)用特征融合網(wǎng)絡(luò)模型(基于深度網(wǎng)絡(luò)特征層融合的體質(zhì)類型分類方法)進(jìn)行研究,準(zhǔn)確率由54.3%提高到77.0%。為探究分子水平的紊亂與痰濕偏頗程度的相關(guān)性,有研究采用抗體微陣列技術(shù)篩選并驗證平和質(zhì)和濕體質(zhì)(痰濕質(zhì)和濕熱質(zhì))血清蛋白水平的差異:使用由7個蛋白標(biāo)記(TACI、Siglec-7、Dectin-2、AIF、TROP-2、MMP-2、Legumain)生成的支持向量機(jī)模型,敏感性和特異性為78%～89%[25]。

2.2 動物模型王濟(jì)等[31]針對痰濕體質(zhì)的特點(diǎn)建立動物模型,其主要評價指標(biāo)包括體型肥胖、體重增加,運(yùn)動遲緩,嗜臥懶動,肝臟重量增加等,肝組織病理切片可見肝細(xì)胞腫脹、胞質(zhì)中脂滴空泡增多,TC、TG、LDL-C等指標(biāo)升高。有研究采用高脂飼料喂養(yǎng)大鼠,在75%～85%濕度下生活6周,建立痰濕質(zhì)動物模型,然后篩選痰濕質(zhì)大鼠,以不同運(yùn)動強(qiáng)度干預(yù)8周,采集體重、體質(zhì)評分、血液及肝組織,檢測TC、TG、LDL-C、HDL-C、血清同型半胱氨酸(homocysteinemia,Hcy)、血糖、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度及肝組織脂滴面積百分比等指標(biāo),對比不同運(yùn)動強(qiáng)度和運(yùn)動量對痰濕質(zhì)大鼠的影響[32]。

3 體病相關(guān)——以臟腑辨證為要

痰濕質(zhì)的體病相關(guān),以臟腑辨證為綱,不僅能發(fā)現(xiàn)體病的相關(guān)性,更有利于探究體病相關(guān)的因果性,為異病同治提供證據(jù)支持。

3.1 肺系疾病痰濕質(zhì)是支氣管哮喘合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的主要中醫(yī)體質(zhì)之一[33]。痰濕質(zhì)哮喘患者主要表現(xiàn)為高C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)型臨床特點(diǎn)[34],與炎癥因子白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4、IL-5水平關(guān)系密切[35]。新型冠狀病毒感染患者的主要易感體質(zhì)類型為痰濕質(zhì)、氣虛質(zhì)[36-38];痰濕質(zhì)是加重病情的主要危險因素,且痰濕質(zhì)患者新冠病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間明顯延長[38]。

研究顯示,大腸癌患者以痰濕質(zhì)最多,痰濕質(zhì)可能為化療反應(yīng)敏感型體質(zhì),且化療毒性分級與中醫(yī)體質(zhì)分布情況關(guān)系密切[39],痰濕質(zhì)與腸癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[40-41]。

3.2 脾系疾病痰濕質(zhì)肥胖患者體內(nèi)均存在明顯的Th1/Th2細(xì)胞比率失衡,且與腹部脂肪堆積及腹型肥胖程度明顯相關(guān),這可能是痰濕質(zhì)人群具有更高的腹型肥胖患病率的原因之一[42]。痰濕質(zhì)是糖調(diào)節(jié)受損的主要體質(zhì)類型,與其有共同的致病基礎(chǔ)[43]。痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)和瘀血質(zhì)是2型糖尿病患者認(rèn)知功能損害的危險因素,這三種體質(zhì)可能通過攜帶MTHFR基因C-677T位點(diǎn)更多的T等位基因以升高Hcy水平,從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害[44]。

3.3 心系疾病痰濕質(zhì)人群心血管病危險因素較多,是心血管疾病高危體質(zhì)[20]。痰濕質(zhì)是高血壓病患者最常見的體質(zhì)類型之一[45-46],尤其是H型高血壓(血清同型半胱氨酸偏高)的主要體質(zhì)類型[47],且與血尿酸水平升高密切相關(guān)[46]。高血漿氧化三甲胺水平是痰濕質(zhì)冠心病患者的危險因素[48]。

痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)不僅是影響頸動脈粥樣硬化患者斑塊形成的主要體質(zhì)類型[49],也是導(dǎo)致缺血性腦卒中發(fā)病的危險因素,而痰濕質(zhì)與缺血性腦卒中的關(guān)系最為密切[50]。痰濕質(zhì)易患中風(fēng)可能與攜帶APOE-4等位基因、APOE-3/-4基因型有關(guān),痰濕體質(zhì)者血脂濃度較高可能受ApoE基因多態(tài)性調(diào)控[51]。

3.4 肝系疾病痰濕質(zhì)是非酒精性脂肪肝患者的主要體質(zhì)類型[52],非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的主要病機(jī)是土壅木郁、痰濕內(nèi)蘊(yùn)[53]。合并NAFLD的慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者以痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)為主,且痰濕質(zhì)在肝細(xì)胞脂肪變水平上較其他體質(zhì)高[54]。痰濕質(zhì)NAFLD和IL-17、IL-6和TGF-β1等水平有明顯相關(guān)性,痰濕質(zhì)可能和TH-17細(xì)胞亞群及調(diào)節(jié)免疫有關(guān)[55]。研究發(fā)現(xiàn),脂聯(lián)素和瘦素受體與NAFLD患者痰濕質(zhì)相關(guān),即脂聯(lián)素 rs182052 A基因是痰濕質(zhì)患者的保護(hù)基因,而瘦素受體 rs11208659 T基因是危險因素,脂聯(lián)素rs182052位點(diǎn)基因多態(tài)性可能是NAFLD痰濕質(zhì)的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)之一[56]。痰濕質(zhì)NAFLD患者舌苔菌群與腸道優(yōu)勢菌群具有一致性,痰濕質(zhì)患者存在與炎癥因子釋放及糖脂代謝紊亂的特征相關(guān)性菌群[57]。

3.5 腎系疾病痰濕質(zhì)既是青春期痛經(jīng)女生的常見偏頗體質(zhì)[58],還是多囊卵巢綜合征的主要偏頗體質(zhì)[59]。痰濕質(zhì)肥胖型多囊卵巢綜合征患者初潮年齡較晚,收縮壓較低,多有糖尿病、高血壓、男性早禿家族史,且性激素結(jié)合球蛋白水平顯著升高[60]。

痰濕質(zhì)是高尿酸血癥合并超重/肥胖的高危體質(zhì)類型,二者共存可能加重疾病的進(jìn)展,與正常人群相比更容易出現(xiàn)血壓高、血脂紊亂、腎功能下降等風(fēng)險,臨床還應(yīng)特別關(guān)注腎結(jié)石、脂肪肝等疾病的發(fā)生[61]。此外,痰濕質(zhì)為≤70歲的前列腺癌患者主要的中醫(yī)體質(zhì)類型[62]。

4 體質(zhì)可調(diào)——辨體施治

4.1 中藥辨證論治痰濕體質(zhì)調(diào)理方通過增加外周組織對胰島素的敏感性,降低血糖水平、體重指數(shù),改善老年2型糖尿病患者痰濕體質(zhì)偏頗狀態(tài)和血糖代謝狀況[63]。理氣健脾化痰中藥代茶飲可以降低 HHcy、高尿酸血癥痰濕體質(zhì)患者的Hcy等水平[64]。健脾祛濕膏可改善痰濕質(zhì)代謝綜合征患者的代謝性指標(biāo)及胰島素抵抗水平,其機(jī)理可能與調(diào)節(jié)炎癥標(biāo)志物-血漿脂蛋白磷脂酶A2的水平有關(guān)[65]?；奠顫駵筛纳铺禎褓|(zhì)血糖、糖化血紅蛋白、胰島素、HDL-C等水平,并可能影響其下游的PI3K/AKT通路[66]。

4.2 針灸療法王芹等[67]運(yùn)用穴位埋線法治療痰濕質(zhì)單純性肥胖合并NAFLD,治療后,痰濕組患者的TG水平及肝臟彩超療效明顯優(yōu)于對照組。針灸治療痰濕質(zhì)頸動脈粥樣硬化能明顯減少痰濕質(zhì)患者頸動脈內(nèi)膜厚度和Crouse 積分(斑塊厚度),降低LDL-C水平[68]。溫針灸結(jié)合電針治療痰濕質(zhì)腹型肥胖不僅可改善脂肪組織的炎癥狀態(tài),還能降低血清瘦素[69]。

督灸可通過調(diào)節(jié)血脂和TNF-α水平來糾正痰濕質(zhì)肥胖者體質(zhì)偏頗狀態(tài)[70]。研究發(fā)現(xiàn),臍灸可通過上調(diào)霍氏真桿菌屬等有益菌豐度調(diào)理痰濕質(zhì)[71],且臍灸組腸道微生物的主要功能以碳水化合物的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝和氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝為主,主要通路為糖酵解/糖原異生途徑[72]。

4.3 綜合療法祛痰化瘀湯聯(lián)合火針療法可治療痰濕體質(zhì)青春期后痤瘡,結(jié)果顯示,治療效果明顯優(yōu)于只應(yīng)用祛痰化瘀湯[73]。腹部穴位藥透聯(lián)合生活方式治療對老年單純性肥胖痰濕質(zhì)患者干預(yù)4周后,藥透組中醫(yī)體質(zhì)評分、腰圍及TG、HDL-C、IL-6、胰島素抵抗指數(shù)情況均明顯改善[74]。

5 結(jié)語

痰濕體質(zhì)的特征由外而內(nèi),由表及里,由標(biāo)及本,可同時并存,也可僅突出表現(xiàn)在某幾個方面,以上痰濕體質(zhì)的特征集涵蓋了基礎(chǔ)指標(biāo)、生化指標(biāo)、分子生物等微觀與宏觀層面的特征。基于體質(zhì)可分,痰濕質(zhì)臨床模型較豐富,動物模型應(yīng)用較少;基于體病相關(guān),目前心腦血管疾病、糖尿病、脂肪肝為痰濕質(zhì)研究較多的領(lǐng)域;基于體質(zhì)可調(diào),針對痰濕質(zhì)的中藥選方多以二陳湯為主加減,針灸選穴多以脾俞、陰陵泉、足三里、豐隆等脾經(jīng)、胃經(jīng)穴為主加減,或聯(lián)合運(yùn)用,而其內(nèi)在治則為健脾祛濕化痰,其中,方劑的作用機(jī)制可能與PI3K-Akt信號途徑相關(guān),針灸的作用機(jī)制可能與糖酵解/糖原異生途徑有關(guān)。

研究方法是導(dǎo)致結(jié)果差異的重要因素。痰濕質(zhì)分子生物特征研究主要包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、單細(xì)胞測序、16s測序等;痰濕質(zhì)臨床模型多為病例對照研究,診斷模型的算法不斷優(yōu)化,由相關(guān)性研究向因果性研究遞進(jìn);體病相關(guān)的大部分研究方式以橫斷面研究或回顧性研究為主,缺少前瞻性隊列研究;痰濕質(zhì)治療組的干預(yù)措施多是在對照組(常規(guī)治療)基礎(chǔ)上增加所研究的中醫(yī)治療方法,雖然大部分研究分組是隨機(jī)的,但并不是隨機(jī)對照研究,尤其針灸試驗盲法目前很難做到。

目前,研究存在的問題有:(1)有的研究沒有說明體質(zhì)的疾病情況,有的研究甚至沒有痰濕質(zhì)重要的基線資料如腰圍、體重、BMI等,這樣會影響后期的系統(tǒng)評價等研究質(zhì)量;(2)部分研究混淆了痰濕質(zhì)和痰濕證,甚至混淆了痰濕質(zhì)積分和痰濕證候積分。痰濕質(zhì),是在人體生命過程中,由遺傳性或獲得性因素所決定的表現(xiàn)在形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理機(jī)能和心理活動方面綜合的相對穩(wěn)定的偏頗特性,未病或已病均能存在。痰濕證可反映疾病某一階段或某一類型的病變本質(zhì),一般寓于疾病過程中,證候的時相性較短;(3)目前只有較少的臨床研究有倫理和臨床注冊,不同研究樣本量差距較大,在觀察性研究中,混雜因素較多,多為相關(guān)性分析;部分試驗研究缺乏系統(tǒng)設(shè)計,非隨機(jī)的對照研究較多,干預(yù)后缺乏隨訪。

與觀察性分析相比,孟德爾隨機(jī)化(Mendelian randomization,MR)分析更不容易受到混雜因素和反向因果關(guān)系效應(yīng)的影響。有研究通過雙向MR分析發(fā)現(xiàn),不同疾病具有相似的腸道菌群特征,提示不同疾病之間可能在病因機(jī)制上存在關(guān)聯(lián)[75]。隨著統(tǒng)計學(xué)方法、全基因組關(guān)聯(lián)分析、表觀遺傳學(xué)等技術(shù)的不斷發(fā)展,MR在探討復(fù)雜暴露因素與疾病結(jié)局之間的因果關(guān)聯(lián)中得到日益廣泛的應(yīng)用[76]。未來,雙向MR或可應(yīng)用到痰濕質(zhì)相關(guān)研究中。

今后,還應(yīng)漸進(jìn)式深入研究痰濕體質(zhì),在臨床中辨體與辨病相結(jié)合,在研究方法中定性與定量相融合;也需合理計算或適當(dāng)增加樣本量,同時構(gòu)建痰濕體質(zhì)動態(tài)生物數(shù)據(jù)庫,多領(lǐng)域交叉融合分析,開展前瞻性隊列研究;運(yùn)用多維組學(xué),構(gòu)建深度學(xué)習(xí)的多維動態(tài)模型,觀察痰濕質(zhì)的指標(biāo)和靶標(biāo)與相關(guān)疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系;綜合比較中藥或適宜技術(shù)各方面優(yōu)勢,為痰濕質(zhì)的防病調(diào)體提供更廣闊的思路。