隋成亮　黃照權(quán)

[摘要] miRNA是一類保守的、非編碼的、單鏈的小RNA分子，通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)從而在各種生物進(jìn)程中發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用。miR-375作為特異的miRNA，最初在胰島β細(xì)胞內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)它也是一種多功能miRNA，它能調(diào)控胰島素的分泌和胰島的形成，更重要的是參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究證實(shí)miR-375是通過(guò)靶向多個(gè)重要的致癌基因如AEG-1、YAPI、IGFIR及PDKI等發(fā)揮作用的。研究發(fā)現(xiàn)miRNA-375在肝癌、胃癌等腫瘤中明顯下調(diào)，但在乳腺癌和前列腺癌中卻顯著上調(diào)，并且miR-375在前列腺癌和乳腺癌中起到促腫瘤生長(zhǎng)作用。因此miR-375可能成為調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的一個(gè)新靶點(diǎn)，并且miR-375表達(dá)水平的監(jiān)測(cè)能促進(jìn)腫瘤的早期診斷和預(yù)后判斷。

[關(guān)鍵詞] 微小RNA-375；胰島β細(xì)胞；腫瘤；診斷

[中圖分類號(hào)] R730 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）05（a）-0035-04

Advanced in the research of miR-375 on tumor development and diagnosis

SUI Chengliang1 HUANG Zhaoquan2

1.School of Basic Medicine， Guilin Medical University， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Guilin 541001， China； 2.Department of Pathology， Affiliated Hospital of Guilin Medical University， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Guilin 541001， China.

[Abstract] MicroRNAs （miRNAs） are conserved small non-coding RNAs that play important roles in various biological processes via controlling gene expression. Among them， miR-375 is firstly identified in pancreatic β-cells and proved to regulate insulin secretion and islet formation. Furthermore， it turns that miR-375 is involved in cancer development and progression by targeting several important oncogenes including AEG-1， YAP1， IGF1R and PDK1. Unlike some other cancers， the levels of miR-375 in prostate and breast cancer specifically increase， indicating its action in tumor development. Therefore， miR-375 may be a potential target for suppressing tumor growth， and has the clinical value as a biomarker for early diagnosis and prognosis prediction.

[Key words] miR-375； Pancreatic β-cells； Tumor； Diagnosis

miRNA是長(zhǎng)度約22個(gè)堿基的單鏈非編碼的小RNA，成熟的miRNA分子是通過(guò)RNA聚合酶Ⅱ和核糖核酸酶Ⅲ在細(xì)胞核內(nèi)外加工處理后形成的[1-2]，它能夠被導(dǎo)入到RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物中，并互補(bǔ)結(jié)合到信使miRNA的3′-UTR非編碼區(qū)導(dǎo)致翻譯抑制[3-5]。miRNA-375是miRNAs家族中高度保守的一員，位于人2號(hào)染色體q35，2個(gè)編碼基因cryba2和Ccdc108之間[6]，miR-375在生物體內(nèi)具有廣泛的基因表達(dá)調(diào)控作用，它的發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了一個(gè)關(guān)于轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控的全新生物領(lǐng)域。miR-375最早發(fā)現(xiàn)于胰島β細(xì)胞內(nèi)，參與胰島的形成及胰島素的分泌[7]。隨著對(duì)于miRNA表達(dá)譜的深入研究，發(fā)現(xiàn)miR-375廣泛的存在于各組織器官中并且參與多種惡性腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡及細(xì)胞周期的調(diào)控，如頭頸部腫瘤、肝癌、食管癌和乳腺癌等[8-11]。

1 miR-375與頭頸部腫瘤

頭頸部腫瘤（hepatocellular carcinoma，HNC）涵蓋廣泛，包括來(lái)自口，鼻，咽等上皮惡性腫瘤，絕大部分HNC都是鱗狀細(xì)胞癌。大量的研究表明miR-375是頭頸部腫瘤（HNC）中下降最多的miRNA之一[12]。miR-375的過(guò)表達(dá)抑制頭頸部腫瘤細(xì)胞（head and neck squamous cell carcinoma，HNCC）的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲[13-15]，同時(shí)在HNC中發(fā)現(xiàn)miR-375的直接作用靶點(diǎn)是AEG-1和LDHB[14，16]。這些研究表明了miR-375在HNC中的腫瘤抑制作用。

2 miR-375與食管癌

Mathe等[17]通過(guò)170例食管癌患者，用基因芯片技術(shù)檢測(cè)其癌組織和癌旁組織中miRNA的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-375在癌組織中的表達(dá)明顯低于癌旁組織。Kong等[18]闡明了miR-375的腫瘤抑制作用是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，體內(nèi)外的克隆和轉(zhuǎn)移實(shí)現(xiàn)的，并且發(fā)現(xiàn)了它的一個(gè)新靶點(diǎn)——胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGFIR1）。IGF結(jié)合到IGFI并誘導(dǎo)受體磷酸化激活下游的信號(hào)途徑，如PI3k/Akt信號(hào)通路。Li等[19]研究確定3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1，PDK1）是miR-375的直接靶點(diǎn)。因此，可以推測(cè)miR-375可能成為PI3k/Akt信號(hào)通路的一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-375可直接抑制PDKI、IGFIR和AEG-1激活的PI3k/Akt信號(hào)通路，從而抑制促進(jìn)食管癌細(xì)胞生長(zhǎng)的糖酵解[20-22]。

3 miR-375與肝惡性腫瘤

Yan等[23]比較肝癌組織與正常肝組織中miR-375的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miR-375是肝惡性腫瘤中下調(diào)最顯著的miRNA之一，星形膠質(zhì)細(xì)胞升高基因1（astrocyte elevated gene-1，AEG-1）的表達(dá)與miR-375呈負(fù)相關(guān)。研究證實(shí)AEG-1是miR-375信號(hào)途徑的下游直接靶點(diǎn)[24]，進(jìn)一步研究表明AEG-1是重要的癌基因，miR-375通過(guò)靶向AEG-1對(duì)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、侵襲起到一定抑制作用[24]。此外，研究發(fā)現(xiàn)miR-375可以通過(guò)抑制缺氧誘導(dǎo)的自噬而影響肝癌在缺氧條件下的生存，而且miR-375也能夠抑制LC3Ⅰ向LC3Ⅱ的轉(zhuǎn)化來(lái)阻斷自噬體的形成。另外，自噬相關(guān)蛋白7（autophagy-related protein 7，ATG7）介導(dǎo)其他ATGs分子的連接從而促進(jìn)自噬的激活，也被作為miR-375的直接靶點(diǎn)[25]。Liu等[26]發(fā)現(xiàn)miR-375可以通過(guò)靶向致癌基因Yes相關(guān)蛋白1（yes-associated protein，YAP1），從而抑制肝惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

4 miR-375與胃癌

Ding等[27]研究發(fā)現(xiàn)大量的miR-375在胃惡性腫瘤中顯著低表達(dá)，miR-375通過(guò)靶向Janus激酶2（janus kinase 2，JAK2）抑制胃癌細(xì)胞的增殖，JAK2和miR-375在胃癌組織中的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，JAK2表達(dá)下調(diào)后，胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制。有研究發(fā)現(xiàn)miR-375在胃癌中的腫瘤抑制作用并確定miR-375的兩個(gè)靶點(diǎn)[28-29]，一個(gè)是PDK1，能夠激活蛋白激酶Akt及下游的信號(hào)通路途徑，另一個(gè)是YWHAZ，屬于高度保守的14-3-3結(jié)合蛋白的致癌基因，能夠結(jié)合大量參與有絲分裂、細(xì)胞生存、細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡調(diào)控的蛋白[30]，此外，miR-375靶向的YWHAZ和PDKI都可以誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞Caspases的激活[29]。

5 miR-375與骨腫瘤

Shi等[31]通過(guò)轉(zhuǎn)染技術(shù)，發(fā)現(xiàn)miR-375過(guò)表達(dá)抑制骨腫瘤細(xì)胞的增殖，而下調(diào)miR-375的表達(dá)則促進(jìn)骨腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且通過(guò)生物信息學(xué)軟件發(fā)現(xiàn)PIK3CA上存在miR-375的結(jié)合位點(diǎn)即3′-UTR，熒光素酶基因報(bào)告證實(shí)miR-375顯著降低了PIK3CA的活性，且證明PIK3CA是miR-375的直接靶向基因，因此可以得出miR-375直接作用于靶向基因PIK3CA，干預(yù)PI3k/Akt信號(hào)通路來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

6 miR-375與乳腺癌及前列腺癌

miRNA的特征可以作為腫瘤抑制劑，但在某些腫瘤中卻有相反的結(jié)果，例如miR-375在乳腺癌和前列腺癌中是上調(diào)的。Szcczyrba等[32]通過(guò)miRNA深層測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)miR-375在原發(fā)性前列腺癌中比正常的前列腺組織上調(diào)9.1倍，此外，有研究發(fā)現(xiàn)miR-375在雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞系中也呈上調(diào)趨勢(shì)[33]，而miR-375的低表達(dá)可以抑制乳腺癌細(xì)胞MCF-7的增殖[34]。Giricz等[35]證實(shí)miR-375在乳腺小葉腫瘤細(xì)胞中通過(guò)乳腺癌細(xì)胞極性的損失和增生表型的獲得而被上調(diào)，因此，從目前的研究表明miR-375在多種乳腺癌細(xì)胞中具有腫瘤促進(jìn)作用。

7 miR-375作為腫瘤診斷和預(yù)后的標(biāo)志物之一

早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷是改善預(yù)后，提高生存質(zhì)量的關(guān)鍵，miR-375在腫瘤中的差異表達(dá)能夠促進(jìn)早期診斷。Yan等[23]發(fā)現(xiàn)miR-375在腫瘤中普遍降低，表明miR-375可能作為一個(gè)理想的標(biāo)志物，并通過(guò)原發(fā)性腫瘤和活檢樣本的篩選，證實(shí)miR-375可以用來(lái)區(qū)分腫瘤的良惡性。Avissar等[36]報(bào)道m(xù)iR-221/miR-375的比率可以準(zhǔn)確的區(qū)分頭頸部鱗狀細(xì)胞癌及非癌組織。Wang等[37]證實(shí)miR-375、miR-424和miR-92a的綜合利用可以區(qū)分大腸癌標(biāo)本中的腺瘤和高級(jí)上皮內(nèi)瘤變。血清中的miR-375也可以作為一種潛在的腫瘤標(biāo)志物，Juzenas等[9]研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者血清中miR-375的表達(dá)量明顯低于健康人，因此miR-375的表達(dá)為惡性腫瘤的判斷及早期診斷提供了新的視野，Zhang等[25]研究證明miR-375與胃癌的預(yù)后和復(fù)發(fā)呈正相關(guān)。以上研究充分的說(shuō)明了miR-375可以作為腫瘤疾病診斷和預(yù)后的標(biāo)志物。

8 展望

到目前為止，低表達(dá)的miR-375在各種腫瘤中主要作為抑制劑，miR-375的許多關(guān)鍵靶向基因已經(jīng)被證實(shí)，但參與miR-375的信號(hào)通路機(jī)制尚未完全闡明。miR-375靶向基因和生物信息學(xué)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的綜合分析對(duì)進(jìn)一步闡明miR-375的功能具有重要的意義。此外，最近的研究強(qiáng)調(diào)miR-375在腫瘤的診斷和預(yù)后中具有巨大的潛力，然而miR-375是否可以作為一種治療劑尚未清楚，我們應(yīng)進(jìn)一步研究miR-375的臨床應(yīng)用潛力，將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)結(jié)合于臨床醫(yī)學(xué)，對(duì)腫瘤的早期診斷、發(fā)展程度、臨床預(yù)后等方面產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

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（收稿日期：2018-01-05 本文編輯：蘇 暢）