張利麗 楊天婷 劉 犇 張 麗 董靖德

南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029

帕金森病是發(fā)病率第二高的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。目前帕金森病的診斷主要依據(jù)患者的癥狀，缺少“金標(biāo)準(zhǔn)”。隨著研究的進(jìn)展，越來越多的新技術(shù)應(yīng)用于帕金森病的診斷，如量表評(píng)估、嗅覺檢測(cè)、心臟間碘芐胍閃爍顯像法和經(jīng)顱黑質(zhì)超聲(transcranial sonography，TCS)等[1-5]?；凇霸缭\斷、早治療”的原則，尋找有助于提高診斷準(zhǔn)確率的方便可操作的“臨床標(biāo)志物”也是目前的研究熱點(diǎn)。研究指出，經(jīng)顱黑質(zhì)超聲和非運(yùn)動(dòng)癥狀量表評(píng)估可應(yīng)用于帕金森病的診斷和鑒別診斷[6-10]。本研究旨在探討經(jīng)顱黑質(zhì)超聲和非運(yùn)動(dòng)癥狀量表評(píng)估以及二者聯(lián)合診斷帕金森病的價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1．1研究對(duì)象收集2015-01—2017-12就診于南京腦科醫(yī)院的早期帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患者65例，男35例，女30例，年齡43～78(65.34±10.68)歲。同時(shí)選取性別及年齡相匹配的健康體檢人員53例，男28例，女25例，年齡49～79(66.28±8.57)歲。2組性別、年齡等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合英國(guó)腦庫帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及H-Y分級(jí)為1～2級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)磁共振檢查排除腦血管病、腦腫瘤患者；(2)既往有中毒或服用過毒物等病史；(3)認(rèn)知障礙及癡呆患者；(4)既往有精神疾病史或服用過抗精神病藥物者；(5)因顳窗條件差無法行TCS的患者。

表1 早期PD組與健康對(duì)照組基線特征比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between early PD group and healthy control group

圖1 經(jīng)顱黑質(zhì)超聲檢查：A、B：正常黑質(zhì)超聲圖像；C：中腦黑質(zhì)異常高回聲信號(hào)，信號(hào)強(qiáng)度≥Ⅲ級(jí)Figure 1 TCS：A，B Ultrasonic images of normal substantia nigra；C abnormal hyperechoic signal in the substantia nigra of the mesencephalon with signal intensity≥Ⅲ

1．2方法

1．2．1 經(jīng)顱黑質(zhì)超聲檢查：超聲診斷醫(yī)師不知曉入組病例的診斷結(jié)果。參照第九屆歐洲神經(jīng)超聲會(huì)議[10]制定的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和WALTER[11]的視頻演示進(jìn)行超聲檢查。采用美國(guó)飛利浦公司EQIPQ7超聲儀。受試者依次左側(cè)及右側(cè)臥位，將探頭置于顳窗部位緊貼皮膚，通過軸位(即耳眶線：外耳道與眼角連線)檢查中腦平面。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：將中腦黑質(zhì)回聲強(qiáng)度分為Ⅰ～Ⅴ級(jí)：Ⅰ級(jí)：呈均勻分布的低回聲；Ⅱ級(jí)：見散在點(diǎn)狀、細(xì)線狀稍強(qiáng)回聲；Ⅲ級(jí)：回聲呈斑片狀增強(qiáng)，低于腳間池回聲；Ⅳ級(jí)：回聲呈斑片狀增強(qiáng)，等于腳間池回聲；Ⅴ級(jí)：回聲呈斑片狀增強(qiáng)，高于腳間池回聲。Ⅰ、Ⅱ級(jí)為正常，當(dāng)中腦黑質(zhì)回聲強(qiáng)度≥Ⅲ級(jí)則為陽性，并測(cè)量強(qiáng)回聲面積，單側(cè)黑質(zhì)強(qiáng)回聲面積≥0.20 cm2提示為帕金森病[11]。

1．2．2 非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估：神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行病史登記、神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查、統(tǒng)一PD評(píng)分量表(UPDRS)、Hohen-Yahr(H-Y)分級(jí)、非運(yùn)動(dòng)癥狀30項(xiàng)問卷評(píng)估(non-motor symptoms question，NMSQ)。NMSQ包含30個(gè)問題，以“是”計(jì)1分，“否”和“不確定”不計(jì)分，分值越高，說明非運(yùn)動(dòng)癥狀越多。NMSQ≥7分為陽性[12]。

2 結(jié)果

2．1 2組TCD黑質(zhì)強(qiáng)回聲和非運(yùn)動(dòng)癥狀比較帕金森病組黑質(zhì)強(qiáng)回聲患者42例(64.6%)比例明顯高于對(duì)照組6例(11.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0001)。帕金森病組中僅有1例患者無非運(yùn)動(dòng)癥狀，NMS平均得分為(7.21±2.38)，34例(52.3%)患者出現(xiàn)7項(xiàng)以上非運(yùn)動(dòng)癥狀，與非運(yùn)動(dòng)組8例(15.1%)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0001)。PD組TCD黑質(zhì)強(qiáng)回聲同時(shí)伴有7個(gè)及以上非運(yùn)動(dòng)癥狀的患者為28例(43.1%)，對(duì)照組僅有2例(3.8%)，差異明顯(P=0.0001)。見表2。

2．2敏感性、特異性和陽性預(yù)測(cè)值聯(lián)合使用黑質(zhì)強(qiáng)回聲和非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估診斷帕金森病的敏感性下降，特異性和陽性預(yù)測(cè)值均上升。見表3。

表2 2組TCD黑質(zhì)強(qiáng)回聲和非運(yùn)動(dòng)癥狀比較 [n(%)]Table 2 Comparison of strong echo and non-motor symptoms of TCD in 2 groups [n(%)]

表3 敏感性、特異性和陽性預(yù)測(cè)值比較 (%)Table 3 Comparison of sensitivity，specificity and positive predictive value (%)

圖2 TCS 黑質(zhì)超聲診斷帕金森病的敏感性和特異性分別為64.6%和88.6%；AUC=0.773Figure 2 The sensitivity and specificity of TCS ultrasound in diagnosing Parkinson's disease were 64.6% and 88.6%，AUC=0.773 respectively圖3 非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估量表診斷帕金森病的敏感性52.3%和特異性84.9%；AUC=0.701Figure 3 The sensitivity and specificity of the non motor symptoms assessment scale for diagnosing Parkinson's disease were 52.3% and 84.9% respectively；AUC=0.701

圖4 聯(lián)合TCS黑質(zhì)超聲和非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估診斷帕金森病的敏感性和特異性分別為43.1%和96.2%；AUC=0.756Figure 4 The sensitivity and specificity of combined diagnosis of Parkinson's disease were 43.1% and 96.2%，respectively，AUC=0.756

3 討論

帕金森病的臨床診斷主要依據(jù)患者的“運(yùn)動(dòng)癥狀”。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)在患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀的前十余年即可出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀，如“自主神經(jīng)癥狀”“嗅覺障礙”“快速動(dòng)眼期睡眠行為障礙”[13-14]等，有學(xué)者在十余年前提出了“臨床前期”的概念[15-16]?！芭R床前期”的研究熱點(diǎn)是非運(yùn)動(dòng)癥狀等臨床前期標(biāo)志物的探索。本研究顯示，98.5%的患者伴不同程度的非運(yùn)動(dòng)癥狀，52.3%的患者出現(xiàn)7項(xiàng)以上非運(yùn)動(dòng)癥狀，與國(guó)際[17]和國(guó)內(nèi)[18-21]外研究相似。非運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)生機(jī)制尚不明確。BRAAK等通過尸檢研究提出，多巴胺能遞質(zhì)系統(tǒng)的退化最早發(fā)生在嗅覺、睡眠和自主神經(jīng)功能的中樞——低位腦干，然后逐步累及黑質(zhì)等中腦結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生典型的PD癥狀，最后波及邊緣系統(tǒng)、額葉皮質(zhì)，產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙，一定程度上解釋了帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)癥狀產(chǎn)生的病理基礎(chǔ)。國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，快速動(dòng)眼期睡眠行為障礙、便秘、嗅覺障礙、抑郁和疲勞[13-14]等非運(yùn)動(dòng)癥狀可作為帕金森病臨床前期的標(biāo)志物。

1995年首次報(bào)道了帕金森病患者可見TCS中腦黑質(zhì)區(qū)域的強(qiáng)回聲[22]。其后，TCS逐漸廣泛應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)障礙疾病的診斷和鑒別診斷[23-26]。本研究顯示，帕金森病患者TCS的敏感性為64.6%，特異性為88.6%，較國(guó)外的報(bào)道[27]敏感性有所下降，可能與本研究納入的病例多為PD早期患者有關(guān)。WALTE等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在疾病早期，TCS黑質(zhì)為高回聲，提示帕金森病；黑質(zhì)超聲為低回聲，伴豆?fàn)詈烁呋芈暎崾痉堑湫偷呐两鹕?；若黑質(zhì)、豆?fàn)詈司鶠楦呋芈?，多提示進(jìn)行性核上性麻痹或多系統(tǒng)萎縮。PD患者TCS黑質(zhì)強(qiáng)超聲的原因可能與鐵在中腦特異性沉積相關(guān)。天壇醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)[28]，TCS黑質(zhì)強(qiáng)超聲的患者腦脊液鐵含量明顯高于黑質(zhì)超聲正常的患者。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估量表及經(jīng)顱黑質(zhì)超聲診斷PD的敏感性雖然下降，但是特異性提高，有助于提高診斷的準(zhǔn)確率，并有益于針對(duì)此類患者進(jìn)行針對(duì)性的隨訪研究等。本研究中，對(duì)照組TCS黑質(zhì)強(qiáng)回聲發(fā)生率為11.3%，與既往研究[29]報(bào)道的10%健康人群會(huì)存在黑質(zhì)強(qiáng)回聲一致。對(duì)照組中2例健康者即有TCS黑質(zhì)強(qiáng)回聲，同時(shí)還伴7項(xiàng)以上非運(yùn)動(dòng)癥狀，這2例是否會(huì)發(fā)展為帕金森病，需要繼續(xù)隨訪。

非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估量表及經(jīng)顱黑質(zhì)超聲均為臨床方便易行的檢查手段。熟練的神經(jīng)科醫(yī)師評(píng)估患者一次非運(yùn)動(dòng)癥狀量表約需3 min，而相對(duì)于磁共振、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PET顯像等，行經(jīng)顱黑質(zhì)超聲檢查的患者花費(fèi)較少，診斷的敏感性和特異性卻無明顯差異[30-32]。經(jīng)顱黑質(zhì)超聲臨床應(yīng)用主要的局限性在于需要通過顳窗進(jìn)行探查，約10%的人群因顳窗較窄導(dǎo)致檢查失敗。國(guó)內(nèi)外也曾有非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估量表及經(jīng)顱黑質(zhì)超聲用于帕金森病診斷的研究報(bào)道，但尚無兩者聯(lián)合診斷帕金森病的研究。本研究顯示，同時(shí)使用非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估量表及經(jīng)顱黑質(zhì)超聲這兩種輔助檢查診斷早期帕金森病的敏感性和特異性分別為43.1%和96.2%，雖然敏感性下降，但有益于提高診斷的準(zhǔn)確率。

非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估量表及經(jīng)顱黑質(zhì)超聲可應(yīng)用于早期帕金森病的臨床診斷，聯(lián)合使用可提高診斷的特異性。兩者均具有可重復(fù)性、可操作性和低價(jià)等優(yōu)點(diǎn)，值得臨床推廣。