甄莉麗 彭光海 鄒曉君 鄒 凱

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫精神衛(wèi)生中心普通神經(jīng)科，江蘇 無錫 214151)

腦卒中是由于腦部供血受阻而導(dǎo)致的腦功能障礙，可由血栓或栓塞造成的缺血，或因出血導(dǎo)致。與其他軀體疾病相比，卒中后發(fā)生抑郁更為常見，并對(duì)患者的日常生活能力、社會(huì)功能產(chǎn)生明顯的影響〔1〕。中國(guó)抑郁障礙防治指南指出，腦卒中后抑郁(PSD)具有高發(fā)病、高復(fù)發(fā)、高致殘、高自殺的特點(diǎn)〔2〕。我國(guó)PSD的發(fā)病率平均40%～50%，部分地區(qū)最高可達(dá)79%〔3〕。相關(guān)研究顯示，抑郁好轉(zhuǎn)越明顯，生活質(zhì)量提高越大，因此何種治療手段能夠提高PSD患者的生活質(zhì)量得到越來越多的關(guān)注〔4〕。近期，有國(guó)內(nèi)研究〔5,6〕對(duì)舒肝解郁膠囊、貫葉連翹治療PSD進(jìn)行了系統(tǒng)綜述或Meta分析，但未能對(duì)日常生活能力進(jìn)行研究。本研究收集了舒肝解郁膠囊治療PSD的隨機(jī)對(duì)照研究(RCTs)，對(duì)舒肝解郁膠囊改善PSD的療效及日常生活能力進(jìn)行了Meta分析。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索及數(shù)據(jù)的提取 為避免文獻(xiàn)漏檢，采用自由詞結(jié)合主題詞檢索策略進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索，輔以手工檢索。計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、EMbase、考克蘭圖書館、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫等。檢索年限為1995至2016年2月。手工檢索部分雜志(1995年至2016年2月出版的《中國(guó)老年學(xué)雜志》、《中華老年醫(yī)學(xué)雜志》、《中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志》、《中國(guó)卒中雜志》、《中華精神科雜志》)，并翻閱檢索所得文獻(xiàn)，根據(jù)其參考文獻(xiàn)進(jìn)一步追蹤、查閱。由2名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)的檢索及數(shù)據(jù)的提取并匯總，如存在分歧雙方討論解決或由第三位研究者協(xié)助解決。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究類型 ①RCTs；②文獻(xiàn)以中、英文發(fā)表。

1.2.2研究對(duì)象 ①以人為研究對(duì)象；②腦卒中經(jīng)CT或MRI檢查明確診斷和(或)經(jīng)臨床診斷為出血或缺血性腦卒中〔7〕；③抑郁障礙的診斷至少符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，《國(guó)際疾病分類》(ICD)、《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》(CCMD)、《精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》(DSM)。

1.2.3干預(yù)措施 研究組單獨(dú)以舒肝解郁膠囊治療，或聯(lián)用其他抗抑郁藥物治療；對(duì)照組給予空白對(duì)照，或安慰劑對(duì)照，或其他抗抑郁藥物對(duì)照；研究組與對(duì)照組除研究用藥物外，均給予腦卒中的常規(guī)治療。

1.2.4主要研究指標(biāo) ①Barthel指數(shù)(BI)量表：評(píng)估日常生活活動(dòng)能力；②漢密爾頓抑郁(HAMD)量表：評(píng)估抑郁嚴(yán)重程度，目前有3種HAMD量表版本：HAMD-17、HAMD-21和HAMD-24。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究文獻(xiàn)不能提供有效數(shù)據(jù)；②研究文獻(xiàn)以相同數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的，排除數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；③研究對(duì)象在腦卒中前已明確患有抑郁障礙者；④研究對(duì)象共病有其他重性精神障礙者；⑤研究對(duì)象在入組2 w內(nèi)使用抗抑郁藥物治療者。

1.4方法

1.4.1風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估以“Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具”評(píng)估〔8〕，根據(jù)隨機(jī)方法、分配隱蔽、盲法是否正確和充分，失訪、脫落是否報(bào)告，是否選擇性報(bào)告對(duì)納入研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估。

1.4.2統(tǒng)計(jì)分析 采用Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)量BI采用均數(shù)差(MD)表示，因納入Meta分析的各獨(dú)立研究采用的HAMD量表版本不同，HAMD評(píng)分采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，均采用95%CI表達(dá)，效應(yīng)值比較以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各研究間的異質(zhì)以Q檢驗(yàn)分析性，當(dāng)P≥0.10，I2≤50%時(shí)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.10，I2>50%時(shí)，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

1.4.3發(fā)表偏倚分析 Meta分析結(jié)果差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，以失安全數(shù)(Nfs)觀察評(píng)估發(fā)表偏倚情況，Nfs的計(jì)算公式如下：P=0.05，Nfs 0.05=(∑Z/1.64)2-k，k為納入Meta分析的獨(dú)立研究個(gè)數(shù)，Z為各獨(dú)立研究的正態(tài)離均差。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索、篩查結(jié)果及基本特征 對(duì)1995年至2016年2月期間舒肝解郁膠囊治療卒中后抑郁的RCTs進(jìn)行檢索，其中Pubmed檢出7篇、EMbase檢出10篇、Cochrane Library檢出2篇、CNKI檢出44篇、萬方數(shù)據(jù)庫檢出34篇、VIP檢出41篇，初檢共獲得文獻(xiàn)138篇，經(jīng)過剔重、閱讀文獻(xiàn)題目及閱讀摘要排除101篇，進(jìn)一步通讀全文后排除不能提供有效數(shù)據(jù)、相同數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表、未采用隨機(jī)分組或方法的文獻(xiàn)13篇，最終納入RCT文獻(xiàn)24篇〔9～32〕。Meta分析納入研究組1 225例，對(duì)照組1 173例，共包括2 398例受試者。文獻(xiàn)描述了入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，并說明了基線相似性(6篇文獻(xiàn)未具體報(bào)道受試者的年齡〔11,12,16,19,24,32〕)，所有文獻(xiàn)均描述了干預(yù)措施的具體方法。見表1。

表1 舒肝解郁膠囊治療卒中后抑郁的RCT文獻(xiàn)基本特征

續(xù)表1 舒肝解郁膠囊治療卒中后抑郁的RCT文獻(xiàn)基本特征

HAMA：漢密爾頓焦慮量表；CGI：臨床總體印象量表；TESS：副反應(yīng)癥狀量表；CSS：中國(guó)腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表；NIHSS：神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表；MESSS:改良愛丁堡-堪的那維亞評(píng)分量表；ADL：日常生活能力量表

2.2BI量表評(píng)分的Meta分析、偏移評(píng)估及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1Meta分析結(jié)果 有3篇〔10～12〕研究采用BI量表評(píng)估了舒肝解郁膠囊與對(duì)照組比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Q=4.06，P=0.13，I2=51%)，以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示治療結(jié)束時(shí)舒肝解郁膠囊組的BI量表評(píng)分高于對(duì)照組〔MD:17.37(95%CI:15.53,19.20),Z=18.52,P<0.000 01〕；有4篇〔13～16〕研究采用BI量表評(píng)估了舒肝解郁膠囊聯(lián)用其他抗抑郁藥并與其他抗抑郁藥比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Q=23.27，P<0.000 01，I2=87%)，以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示治療結(jié)束時(shí)舒肝解郁膠囊組的BI量表評(píng)分高于對(duì)照組〔MD:12.50(95%CI:7.24,17.76),Z=4.66,P<0.000 01〕；本研究未能檢索出符合入排標(biāo)準(zhǔn)的舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥比較的文獻(xiàn)。

2.2.2風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估 7篇納入文獻(xiàn)中，有2篇〔13，14〕文獻(xiàn)報(bào)告了具體的隨機(jī)方法，而其他5篇指未具體描述隨機(jī)方法；納入文獻(xiàn)未描述是否進(jìn)行分配隱藏及對(duì)患者實(shí)施盲法；有2篇〔10,12〕文獻(xiàn)報(bào)告了采用對(duì)量表評(píng)估者施盲；所有納入文獻(xiàn)未報(bào)告病例脫落及不完整資料的數(shù)據(jù)處理情況；有2篇〔14,16〕納入文獻(xiàn)存在選擇性報(bào)告情況；所有納入文獻(xiàn)均未發(fā)現(xiàn)存在其他偏移風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.3發(fā)表偏倚評(píng)估 舒肝解郁膠囊與對(duì)照組比較，Nfs 0.05=873.80，即需新增陰性結(jié)果的相關(guān)研究874個(gè)，方能改變Meta分析合并效應(yīng)量結(jié)果為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；舒肝解郁膠囊聯(lián)用其他抗抑郁藥并與其他抗抑郁藥比較，Nfs 0.05=319.75，即需新增陰性結(jié)果研究320個(gè)，方能改變Meta分析合并效應(yīng)量結(jié)果為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3舒肝解郁膠囊治療卒中后抑郁的療效、偏移評(píng)估及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1Meta分析結(jié)果 有4篇〔9～12〕研究報(bào)告了舒肝解郁膠囊與對(duì)照組HAMD評(píng)分比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Q=123.17，P<0.000 01，I2=98%)，以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD:-4.55(95%CI:-7.07,-2.02),Z=3.53，P=0.000 4〕；有6篇〔17～22〕研究報(bào)告了舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥的HAMD評(píng)分比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Q=40.72，P<0.000 01，I2=88%)，以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD:-0.37(95%CI:-0.87,0.10),Z=1.53，P=0.13〕；有14篇〔13～16,23～32〕研究報(bào)告了舒肝解郁膠囊聯(lián)用抗抑郁藥與其他抗抑郁藥的HAMD評(píng)分比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Q=92.22，P<0.000 01，I2=86%)，以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD:-1.13(95%CI:-1.45,-0.82),Z=7.14，P<0.000 01〕。

2.3.2風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估 納入文獻(xiàn)中，有10篇〔9,14，15,18,20,23,25,28,30,32〕文獻(xiàn)報(bào)告了具體的隨機(jī)方法，有3篇〔22,27,31〕采用的隨機(jī)方法為“半隨機(jī)”方法，而其他10篇指未具體描述隨機(jī)方法；無文獻(xiàn)對(duì)是否進(jìn)行分配隱藏進(jìn)行描述；只有1篇文獻(xiàn)〔9〕報(bào)告了對(duì)患者實(shí)施盲法，有2篇〔10,12〕文獻(xiàn)報(bào)告了采用對(duì)量表評(píng)估者施盲；無文獻(xiàn)報(bào)告病例脫落及不完整資料的數(shù)據(jù)處理情況；有3篇〔14,16,28〕納入文獻(xiàn)存在選擇性報(bào)告情況；所有納入文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)存在其他偏移風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.3發(fā)表偏倚評(píng)估 舒肝解郁膠囊與對(duì)照組比較，Nfs 0.05=2 613.38，即需新增陰性結(jié)果研究2 614個(gè)，方能改變Meta分析合并效應(yīng)量結(jié)果為無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；舒肝解郁膠囊聯(lián)用其他抗抑郁藥并與其他抗抑郁藥比較，Nfs 0.05=215.33，即需新增陰性結(jié)果研究216個(gè)，方能改變Meta分析合并效應(yīng)量結(jié)果為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥比較HAMD評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故不予以計(jì)算Nfs。

3 討 論

一項(xiàng)國(guó)內(nèi)歷時(shí)7年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，PSD患者的日常生活能力明顯低于非抑郁患者，PSD患者由于肢體功能、認(rèn)知功能受到損害，與人溝通交流出現(xiàn)障礙及在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)的社交活動(dòng)減少、不和諧的人際關(guān)系、社會(huì)及家庭角色的退化等，從而促使抑郁的發(fā)生或抑郁程度的加重。而PSD患者由于抑郁情緒的影響，對(duì)自身不良身體狀態(tài)的不認(rèn)可，對(duì)自己肢體功能恢復(fù)無信心，也不能良好的與人進(jìn)行溝通、交往，及對(duì)自己“拖累家人”的歉疚感均會(huì)嚴(yán)重影響患者的日常生活能力的恢復(fù)。反之，PSD患者經(jīng)過有效的抗抑郁治療，會(huì)增強(qiáng)患者恢復(fù)自身神經(jīng)功能、日常生活能力的參與性和積極性，從而改善神經(jīng)功能及日常生活能力〔33,34〕。本研究結(jié)果顯示，舒肝解郁膠囊能夠有效治療PSD，改善日常生活能力，且不劣于其他抗抑郁藥，當(dāng)聯(lián)用其他抗抑郁藥時(shí)則使抑郁、日?；顒?dòng)能力獲得更多改善。舒肝解郁膠囊是首個(gè)被國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的用于治療輕、中度抑郁癥的純中藥復(fù)方制劑，主要成分為貫葉金絲桃、刺五加，目前被臨床廣泛地用于各種抑郁狀態(tài)的治療〔35〕。舒肝解郁膠囊主要通過間苯三酚化合物起效，其作用于瞬時(shí)受體電位陽離子(TRP)C6通道而提高了細(xì)胞內(nèi)的Na+、Ca2+濃度，繼而對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣依賴神經(jīng)遞質(zhì)的釋放起到調(diào)節(jié)作用，抑制了中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(HT)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)、γ-氨基丁酸(GABA)和L-谷氨酸等的再攝取，從而起到抗抑郁作用〔36,37〕。

本研究檢索了國(guó)內(nèi)、外多種中英文數(shù)據(jù)庫，但所檢索出文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。總體研究質(zhì)量不高，且可能會(huì)產(chǎn)生發(fā)表偏倚、地域偏倚及語言偏倚的可能。

本研究表明，舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥治療PSD的療效相當(dāng)，與其他抗抑郁藥聯(lián)用則療效更優(yōu)。相對(duì)小樣本的臨床實(shí)驗(yàn)研究，Meta分析可以提高統(tǒng)計(jì)效能，提高結(jié)論可信度。然而，如果納入本研究的獨(dú)立研究質(zhì)量不高，將會(huì)累積、放大獨(dú)立研究的偏倚效應(yīng)。以及本研究可能存在發(fā)表、地域及語言偏倚，也會(huì)影響本研究結(jié)論的可靠性及證據(jù)的強(qiáng)度。故在以后的科研工作中，仍需要進(jìn)行的多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCTs或高質(zhì)量Meta分析。在臨床工作中應(yīng)用本研究結(jié)果以舒肝解郁膠囊治療PSD時(shí)，仍需慎重。