易建 萬幼云 劉明瑜 王慶 梁直厚

糖尿病是以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)臨床綜合征，可引起神經(jīng)系統(tǒng)、微血管及大血管等多種慢性并發(fā)癥。其中認(rèn)知功能障礙為其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常見癥狀，早期臨床多見于輕度認(rèn)知功能障礙，是介于正常衰老和癡呆前的認(rèn)知功能損傷，主要表現(xiàn)為近期記憶障礙，隨病情不斷進(jìn)展，明顯影響患者日常生活能力[1-2]。輕度認(rèn)知功能障礙隱蔽性大，臨床表現(xiàn)及診斷難度較大，加強(qiáng)對輕度認(rèn)知障礙的重視、積極尋找相關(guān)影響因素對于延緩或者干預(yù)認(rèn)知功能減退有著重要價(jià)值[3]。既往研究已證實(shí)長期高血糖為糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]；最新研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生發(fā)展和血糖波動有著良好的相關(guān)性[5]，但缺乏全面的相關(guān)報(bào)道。本研究旨在分析糖尿病患者血糖波動與輕度認(rèn)知障礙的關(guān)系，為臨床防治方案制定提供一定參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2015年1月-2017年8月收治的81例2型糖尿病患者，本研究均得到醫(yī)院倫理委員會許可，且經(jīng)過患者知情同意。入選標(biāo)準(zhǔn)：均符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；無酒精或者藥物依賴史；既往未服用對認(rèn)知功能有影響的藥物；排除標(biāo)準(zhǔn)：先天智能障礙或者文盲；不可控制的高血壓??；高血糖高滲狀態(tài)、酮癥酸中毒等2型糖尿病急性并發(fā)癥；腦炎、腦外傷、腦腫瘤等腦血管疾病史；假性癡呆。按患者有無輕度認(rèn)知功能障礙分為48例非認(rèn)知功能障礙患者做為對照組，輕度認(rèn)知功能障礙組(33例)[7]：主觀感覺存在記憶減退，病程在3個(gè)月以上，簡易智能狀態(tài)評估量表證實(shí)為認(rèn)知功能損傷，總體衰退量表未-3級，蒙特利爾認(rèn)知評估量表23分<(MoCA)<26分(受教育年限低于12年者低于25分)，非癡呆，排除特定因素所致認(rèn)知功能減退。

1.2 方法

1.2.1 基本測量指標(biāo)

核實(shí)患者性別、年齡、受教育年限、病程、入院第2 d測定收縮壓、舒張壓、血低密度脂蛋白(LDL-C)、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、FPG、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)等。

1.2.2 動態(tài)血糖測定

選擇動態(tài)血糖監(jiān)測Software 3.0對CGMS數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。血糖記錄器經(jīng)導(dǎo)線和探頭連接，設(shè)定為每10 s接受1次電信號，每5 min儲存1個(gè)平均值，每24 h記錄288個(gè)監(jiān)測值，保持監(jiān)測期間和內(nèi)容的一致性。日內(nèi)平均血糖波動幅度(MAGE)：篩選患者24 h波動幅度超過一定閾值[1個(gè)血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)]血糖波動，參照首個(gè)有效波動方向統(tǒng)計(jì)血糖波動幅度；SDBG：為動態(tài)血糖監(jiān)測24 h期間所有測定值標(biāo)準(zhǔn)差；平均餐后血糖波動幅度(MPPGE)：3餐后3h內(nèi)最高血糖值和餐前血糖值絕對差值平均值；日間血糖波動幅度(MODD)：取患者2個(gè)持續(xù)24h監(jiān)測期間測定值，相對應(yīng)測定值間平均值絕對差。

1.2.3 設(shè)計(jì)觀察表

自行設(shè)計(jì)觀察表，由同一組醫(yī)護(hù)人員調(diào)查并核對入組患者上述指標(biāo)，并明確統(tǒng)一的研究方法，分析糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的可能危險(xiǎn)因素。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙的單因素分析

輕度認(rèn)知功能障礙組和對照組病程、舒張壓、收縮壓、尿酸、肌酐無明顯差異(P>0.05)。輕度認(rèn)知功能障礙組年齡、LDL-C、FPG、2hPG、HbA1c、MAGE、SDBG、MPPGE、MODD水平均高于對照組，受教育年限低于對照組(P<0.05)(表1)。

2.2 糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙的多因素分析

以患者有無發(fā)生輕度認(rèn)知功能障礙為自變量，年齡、受教育年限、LDL-C、FPG、2hPG、HbA1c、MAGE、SDBG、MPPGE、MODD水平為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析顯示，年齡、受教育年限、LDL-C、FPG、2hPG、HbA1c、MAGE、SDBG、MPPGE、MODD水平為其發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

2.3 糖尿病患者血糖波動和MoCA評分的相關(guān)性

糖尿病患者M(jìn)AGE、SDBG、MPPGE、MODD水平和MoCA評分均呈負(fù)相關(guān)(表3，圖1)。

表1 糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙的單因素分析

注：與對照組比較，*P<0.05

表2 糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙的多因素分析

表3 糖尿病患者血糖波動和MoCA評分的相關(guān)性

圖1 糖尿病患者血糖波動和MoCA評分的相關(guān)性

2.4 糖尿病患者血糖波動對輕度認(rèn)知障礙的預(yù)測效能分析

根據(jù)糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙組和對照組MAGE、SDBG、MPPGE、MODD水平繪制ROC曲線，曲線上各點(diǎn)提示其不同水平，MAGE曲線下面積為0.679(95%CI=0.554～0.803，P<0.001)，SDBG曲線下面積為0.525(95%CI=0.338～0.662，P<0.001)，MPPGE曲線下面積為0.811(95%CI=0.519～0.897，P<0.001)，MODD曲線下面積為0.795(95%CI=0.682～0.907，P<0.001)，聯(lián)合檢測曲線下面積為0.869(95%可信區(qū)間為0.797～0.976，P<0.001)，聯(lián)合檢測曲線下面積明顯高于單個(gè)指標(biāo)(圖2及表4)。

表4 ROC曲線面積

圖2 ROC曲線

3 討 論

糖尿病作為一種全身器官系統(tǒng)性病變，不僅能夠?qū)е聶C(jī)體代謝紊亂，且可引起多種慢性并發(fā)癥，有研究證實(shí)糖尿病能夠破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及功能完整性，且和認(rèn)知功能障礙有著緊密聯(lián)系[8]。張玲等對糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，約有37%患者伴輕度認(rèn)知功能障礙[9]，本結(jié)果與研究報(bào)道較為接近。近年來輕度認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率呈上升趨勢。糖尿病可引起相關(guān)并發(fā)癥，且可加劇認(rèn)知功能障礙程度，形成惡性循環(huán)，明確其發(fā)病機(jī)制能夠?yàn)樘悄虿?dǎo)致的癡呆防治提供一定的有效途徑[10]。

相關(guān)研究報(bào)道，糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙可能是多因素共同所致，并指出年齡是老年認(rèn)知功能的相關(guān)危險(xiǎn)因素[11]。由于年齡的增長，可降低多巴胺神經(jīng)傳遞有效性，影響額葉紋狀體系統(tǒng)功能，減退認(rèn)知功能，本研究也支持此結(jié)果[12]。同時(shí)受教育程度高者其神經(jīng)元儲備能力導(dǎo)致神經(jīng)生物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜化，減輕認(rèn)知功能損傷程度。有研究表明，高血壓病能夠?qū)е履X動脈硬化，影響腦灌注與代謝，導(dǎo)致神經(jīng)元變性，引起認(rèn)知功能損傷[13]。本結(jié)果顯示，輕度認(rèn)知功能障礙組收縮壓及舒張壓和非認(rèn)知功能障礙組相似，可能與本研究納入樣本量較小，結(jié)果可能存在一定偏差有關(guān)，有待臨床進(jìn)一步觀察。糖尿病患者多伴程度不一的血脂代謝紊亂，國外研究指出認(rèn)知功能和血脂水平關(guān)系密切，血脂水平過高能夠增加血粘度，降低腦血流量，影響腦功能，經(jīng)多因素Logistic回歸顯示高脂血癥為輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素[14]。

既往多個(gè)研究已表明高血糖能夠于認(rèn)知功能病變中起到重要作用，F(xiàn)PG、2hPG及HbA1c水平增高能夠?qū)е律窠?jīng)元受到損傷，破壞腦結(jié)構(gòu)和功能，長期高血糖可增加腦血管基底膜厚度，減少數(shù)量，降低腦循環(huán)血量，導(dǎo)致腦部對信息及整合異常，出現(xiàn)學(xué)習(xí)及記憶能力損傷[15-16]。本研究結(jié)果顯示，輕度認(rèn)知功能障礙組FPG、2hPG及HbA1c水平均明顯高于對照組，且為輕度認(rèn)知功能障礙的主要危險(xiǎn)因素，但其難以反映血糖的波動幅度。楊燕萍等研究初步證實(shí)血糖控制不良能夠產(chǎn)生系列的病理生理與細(xì)胞生物學(xué)變化，參與認(rèn)知功能改變[17]。血糖波動能夠?qū)е卵仔苑磻?yīng)，產(chǎn)生大量自由基，引起血管內(nèi)皮受損，收縮血管，使血小板激活，形成血栓，促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)展[18]。MAGE、SDBG、MPPGE及MODD能夠客觀反映血糖上下波動，本研究結(jié)果顯示，輕度認(rèn)知功能障礙組上述指標(biāo)均較對照組高，經(jīng)多因素Logistic回歸可見其為輕度認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明糖尿病患者血糖波動與輕度認(rèn)知功能障緊密相關(guān)。神經(jīng)心理學(xué)檢查能夠一定程度地反映患者認(rèn)知功能障礙程度，MoCA為其標(biāo)準(zhǔn)化評估量表，具有可操作性強(qiáng)、簡單等優(yōu)勢[19-20]。本研究相關(guān)性分析顯示MAGE、SDBG、MPPGE及MODD與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步分析ROC曲線顯示MAGE、SDBG、MPPGE及MODD曲線下面積較高，說明血糖波動對輕度認(rèn)知障礙有良好的預(yù)測效能。但本研究由于樣本量較少，其結(jié)果仍需前瞻性實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，并詳細(xì)闡明血糖波動于糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)展中的機(jī)制。

綜上所述，糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙為多因素所致，其中血糖波動和輕度認(rèn)知功能障礙有著良好的相關(guān)性，合理控制血糖可能有利于延緩或者預(yù)防輕度認(rèn)知功能障礙進(jìn)展。