韓玉琴 趙帥 宋晨霞 周曉琴

1安徽省精神衛(wèi)生中心（合肥 230032）；2安徽醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)心理系（合肥 230032）；3安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院精神科（合肥 238000）

尿酸是人類嘌呤核苷酸的代謝產(chǎn)物，具有清除單線態(tài)氧和自由基的功能，其清除率占人體血液自由基清除率的60%，是一種強(qiáng)大的抗氧化劑［1-2］。因此，測(cè)定血尿酸水平具有重要的臨床意義，低水平的這種抗氧化劑可能提示機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。多項(xiàng)研究表明精神分裂癥存在氧自由基和抗氧化物質(zhì)水平的異常，但其結(jié)果尚不一致［3-5］。因此，本研究利用Meta分析評(píng)價(jià)血尿酸水平與精神分裂癥的關(guān)系，為精神分裂癥的臨床診療新方向提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的血尿酸水平與精神分裂癥相關(guān)性的病例-對(duì)照研究。

1.1.2 研究對(duì)象病例組為精神分裂癥患者，診斷符合美國(guó)精神病學(xué)會(huì)制訂的《診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)：精神障礙》（DSM?5）中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，對(duì)照組為健康體檢樣本或社區(qū)健康人群。

1.1.3 暴露因素尿酸水平。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)血尿酸水平與精神分裂癥的相關(guān)性。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）研究質(zhì)量差、信息少或數(shù)據(jù)不完整而無(wú)法利用的文獻(xiàn)；（3）非中、英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、PsyINFO、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Da?ta、CBM數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集血尿酸水平與精神分裂癥相關(guān)的病例-對(duì)照研究，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2017年7月1日。中文檢索詞包括精神分裂癥、尿酸、病例-對(duì)照研究等；英文檢索詞包括schizophrenia、schizophrenias、schizophrenic disorders、uric acid、so?dium acid、case?control study等。采用主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取由2位研究員（韓玉琴與趙帥）獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，若遇分歧則討論解決。提取內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息，包括作者、發(fā)表時(shí)間、研究實(shí)施國(guó)家及地區(qū)、研究類型、對(duì)照來(lái)源和樣本量；（2）病例組和對(duì)照組基本信息，包括年齡、診斷、血尿酸水平等；（3）結(jié)局指標(biāo)，包括研究因素種類及統(tǒng)計(jì)指標(biāo)類型等；（4）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的相關(guān)信息。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)由2位研究者（韓玉琴與宋晨霞）獨(dú)立使用渥太華紐卡斯?fàn)柫勘恚∟OS）對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)［7］，出現(xiàn)分歧時(shí)，通過(guò)討論解決或交由第三名研究人員（周曉琴）裁定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性數(shù)據(jù)資料為了消除不同測(cè)量單位的影響，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean differ?ence，SMD）作為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量［8］，并計(jì)算其95%CI。采用Q檢驗(yàn)和I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)［9］，若異質(zhì)性較小（P＞0.05且I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若異質(zhì)性較大（P≤0.05或I2≥50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)算合并后的效應(yīng)值及其95%CI，繪制森林圖，對(duì)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性來(lái)源行敏感性分析和亞組分析。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)190篇，逐層篩選后，最終納入文獻(xiàn)15篇［1-4，10-20］。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文件檢索流程圖Fig.1 Document retrieval flow diagram

2.2 納入研究基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

表1 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Tab.1 Basic information and risk of bias of the study included

2.3 血尿酸水平與精神分裂癥相關(guān)性的Meta分析結(jié)果共納入15個(gè)研究［1-4，10-20］，包括1 314例患者和1 121例對(duì)照。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，血尿酸水平在病例組和對(duì)照組中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-0.51，95%CI（-0.81，－0.21），P＜0.000 01］，且患者組尿酸水平更低（圖2），提示血尿酸水平與精神分裂癥存在關(guān)聯(lián)性。采用依次逐項(xiàng)剔除單個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，重新估計(jì)合并效應(yīng)量，并與剔除前的分析結(jié)果比較。結(jié)果顯示，逐一剔除每項(xiàng)研究后的分析結(jié)果與原結(jié)果沒(méi)有沖突，提示本研究所得結(jié)果穩(wěn)定。進(jìn)一步根據(jù)精神分裂癥首發(fā)與復(fù)發(fā)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，病例組的血尿酸水平與精神分裂癥具有相關(guān)性（圖2）。

圖2 血尿酸水平的變化：精神分裂癥與健康對(duì)照組的比較Fig.2 Changes in uric acid：schizophrenia vs healthy controls

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估漏斗圖分析結(jié)果顯示，各研究在漏斗兩側(cè)分布對(duì)稱性較差，提示可能存在發(fā)表偏倚（圖3）。

圖3 血尿酸水平與精神分裂癥關(guān)系的漏斗圖Fig.3 The funnel diagram of the relationship between serum uric acid levels and schizophrenia

3 討論

精神分裂癥是一種高度致殘性疾病，其特征在于廣泛的腦部結(jié)構(gòu)和功能改變［21］。已有研究表明，精神分裂癥患者體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)紊亂，過(guò)多的自由基產(chǎn)生和氧化應(yīng)激損傷反應(yīng)可能參與精神分裂癥的發(fā)病過(guò)程［22-23］。而尿酸作為機(jī)體內(nèi)一種重要的自由基清除劑，可以清除過(guò)氧化氮自由基，起到抗氧化作用［24］。另外，尿酸還可以俘獲過(guò)氧亞硝酸陰離子（ONOO-）級(jí)鏈中的自由基而特異性抑制ONOO-介導(dǎo)的損害，有效地起到神經(jīng)保護(hù)作用［25］。因此，血尿酸水平的高低可以提示機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)。有研究顯示，精神分裂癥患者血尿酸水平低于正常人［3-4，10-11，16］，但是一些研究并未得出此結(jié)論［1-2，14］，甚至是矛盾的。

本次Meta分析共納入15篇病例-對(duì)照研究，共包括1 314例患者和1 121例對(duì)照?？偟慕Y(jié)果分析顯示精神分裂癥患者血尿酸水平明顯低于對(duì)照組［SMD=-0.51，95%CI（-0.81，-0.21），P＜0.000 01］；亞組分析發(fā)現(xiàn)精神分裂癥不同發(fā)病階段血尿酸水平均降低。關(guān)于精神分裂癥患者血尿酸水平下降的原因，MICHEL等［26］通過(guò)酶活性檢測(cè)方法對(duì)精神分裂癥患者不同腦區(qū)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃嘌呤氧化酶XO在精神分裂癥患者枕葉皮質(zhì)和丘腦的活性與正常人相比顯著降低，而其主要作用為氧化黃嘌呤為尿酸，所以黃嘌呤氧化酶活性的降低進(jìn)一步導(dǎo)致尿酸的生成減少。尿酸作為一種抗氧化劑，可以有效的消除活性氧來(lái)對(duì)抗機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)［28］。因此，精神分裂癥患者血尿酸水平降低提示機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，這或許與精神分裂癥患者部分腦區(qū)的細(xì)胞氧化防御能力下降有關(guān)。YAO等［10］通過(guò)高壓液相色譜法比較精神分裂癥患者與正常人血漿中嘌呤代謝產(chǎn)物時(shí)發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者嘌呤分解代謝穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)是失衡的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者體內(nèi)嘌呤降解過(guò)程中，黃體素可逆合成增加而尿酸轉(zhuǎn)化降低，同時(shí)伴有線粒體功能的缺陷。這進(jìn)一步支持了精神分裂癥患者抗氧化防御系統(tǒng)功能的缺陷。也有學(xué)者在控制了飲食、生活習(xí)慣等因素后發(fā)現(xiàn)，氟哌啶醇治療對(duì)精神分裂癥患者血尿酸水平有顯著影響［4］。MICHEL等［27］將精神分裂癥患者根據(jù)不同性別進(jìn)行分組比較后發(fā)現(xiàn)，男性精神分裂癥患者比女性精神分裂癥患者需要更高的抗氧化能力。

本Meta分析納入研究間異質(zhì)性較大，可能是由于：（1）納入研究患者年齡跨度較大，可能影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。（2）納入研究類型均為病例-對(duì)照研究，且總樣本量較小，無(wú)法進(jìn)行病因推斷。（3）由于檢索條件限制，可能存在漏檢，存在發(fā)表偏倚的可能性。（4）研究在方法學(xué)和重要信息方面的差異，如目標(biāo)人群、納入標(biāo)準(zhǔn)、精神分裂癥評(píng)估和入組設(shè)置。（5）雖然本研究按照精神分裂癥病程的不同進(jìn)行了亞組分析，但因相關(guān)研究少、樣本量較小，且重要的影響因素如藥物也沒(méi)有納入比較，故結(jié)論的可靠性不強(qiáng)。

綜上所述，當(dāng)前研究顯示，精神分裂癥患者的血尿酸水平降低，但是受目前原始研究類型、質(zhì)量和數(shù)目的限制，抗精神病藥物是否對(duì)精神分裂癥患者血尿酸水平產(chǎn)生一定影響，仍需要進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。