辛思旭 柴三葆 孫健斌 袁寧 劉玉芳 南敏 張曉梅

北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院代謝內(nèi)分泌科，北京 102206

雙膦酸鹽類藥物(bisphosphonates，BPs)是治療骨質(zhì)疏松癥的一線用藥[1]，其作用機(jī)制是通過抑制破骨細(xì)胞功能，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，減少骨吸收，從而提高骨密度，降低骨折發(fā)生率。它們的使用大大降低了椎體及非椎體骨折的發(fā)生率。然而，長(zhǎng)期應(yīng)用BPs并不是沒有風(fēng)險(xiǎn)。在過去十年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA) 發(fā)布安全警告：BPs可能導(dǎo)致下頜骨壞死、心房顫動(dòng)、非典型股骨骨折(atypical femoral fracture，AFF)等。2011年4月，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(State Food and Drug Administration，SFDA)發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，提醒臨床醫(yī)生在使用BPs時(shí)需密切關(guān)注其嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前，世界各地均有關(guān)于長(zhǎng)期應(yīng)用低劑量BPs致非典型股骨骨折的報(bào)道[2]，越來越多的證據(jù)揭示了BPs與非典型股骨骨折的關(guān)系[3-7]。

1 AFF的定義

AFF特指發(fā)生在股骨小轉(zhuǎn)子至股骨干近端1/3區(qū)域內(nèi)、由低能量創(chuàng)傷引起的股骨轉(zhuǎn)子下骨折或股骨干骨折[8]。

2013年，美國(guó)骨與礦物質(zhì)研究學(xué)會(huì)(American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR)在原有版本[9]]基礎(chǔ)上更新了AFF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。首先，確診需滿足：骨折位于股骨干股骨小轉(zhuǎn)子至股骨髁上間。還需滿足：①無外力或輕微外力下骨折，站立位或更低位摔倒；②橫形或短斜形骨折；③輕微粉碎或非粉碎性骨折；④伴有內(nèi)側(cè)尖銳突起的完全骨折或僅限于外側(cè)皮質(zhì)的不完全骨折；⑤骨折部位的外側(cè)皮質(zhì)增厚，伴骨膜反應(yīng)(圖1、2、3)[11]。以上5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)至少滿足4項(xiàng)。

次要標(biāo)準(zhǔn)包括：①股骨干皮質(zhì)廣泛增厚；②單側(cè)或雙側(cè)的前驅(qū)癥狀；③雙側(cè)骨皮質(zhì)受累；④骨折延遲愈合。

2 AFF的流行病學(xué)特征

2005年，Odvina[12]首次報(bào)導(dǎo)了與雙膦酸鹽類藥物相關(guān)的非典型股骨骨折，他發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期口服阿侖膦酸鈉的患者在無明顯外傷誘因下出現(xiàn)自發(fā)性非椎體骨折，且術(shù)后骨折延遲愈合甚至不愈合。2011年瑞典大規(guī)模臨床流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示[13]，人群中應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物致非典型股骨骨折的發(fā)生率約為5/10 000。越來越多的研究[14-15]顯示雙膦酸鹽類藥物致非典型股骨骨折的發(fā)生率為3～50/(100 000人.年)。其通常發(fā)生在用藥5年后，平均為7.3年[16]。骨折后12個(gè)月、24個(gè)月的致死率分別為14%、25%[17]。

Gedmintas等[18]的薈萃分析顯示，雙膦酸鹽與非典型股骨骨折相關(guān)，其校正RR值為1.70 (95%CI1.22～2.37)，亞組分析顯示AFF發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高(RR 11.78；95%CI0.39～359.69)。對(duì)用藥超過 5年的患者進(jìn)行亞組分析，校正RR值為1.62 (95%CI1.29～2.04)。陸永江等[19]的薈萃分析同樣顯示，BPs明顯增加AFF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是應(yīng)用BPs超過5年的患者。

3 AFF的誘因及危險(xiǎn)因素

因骨質(zhì)疏松癥患者體內(nèi)骨轉(zhuǎn)化和骨代謝異常，骨質(zhì)疏松癥本身是AFF的一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素[20]。研究還發(fā)現(xiàn)，AFF更多見于女性，與其他人種相比，亞裔和西班牙裔人種也被認(rèn)為是AFF的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素[14,21-23](見表1)。

2017年Koh等[24]回顧性分析了35 104例應(yīng)用BPs超過1年的患者，其中43例女性診斷為AFF (0.12%)。該研究顯示，體重指數(shù)每增加1 kg/m2、長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、長(zhǎng)期應(yīng)用BPs且無藥物假期使AFF發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.2、3.0、5.2倍。

表1 關(guān)于AFF危險(xiǎn)因素(年齡、性別、種族)的主要臨床研究Table 1 The main clinical studies of risk factors for AFF(Age, Sex, Race)

成人低磷酸酯酶癥是以血清中組織非特異性堿性磷酸酶降低為特征的罕見遺傳性全身系統(tǒng)疾病。堿性磷酸酶活性降低使5′-磷酸吡哆醛、無機(jī)焦磷酸鹽在體內(nèi)堆積，無機(jī)焦磷酸鹽與雙膦酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，也能抑制骨礦化。Sutton 等[25-26]提出了一個(gè)有趣的假說，他們認(rèn)為成人低磷酸酯酶癥可能是AFF的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素。然而，在Bhattacharyya等[27]對(duì)AFF患者的研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)低磷酸酯酶癥的實(shí)驗(yàn)室或基因?qū)W證據(jù)。因此，AFF的生物學(xué)危險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步研究。

4 AFF的發(fā)病機(jī)制及病理生理學(xué)特征

雙膦酸鹽類藥物致非典型股骨骨折的病因并不完全被我們所知[28-31]。它可能通過抑制破骨細(xì)胞凋亡，阻礙骨骼信號(hào)傳導(dǎo)，間接抑制成骨細(xì)胞活動(dòng)，從而抑制骨質(zhì)沉積和骨骼生理重塑[32]。研究發(fā)現(xiàn)[33]，BPs對(duì)骨折斷端骨痂連接的影像學(xué)和生物力學(xué)強(qiáng)度并無影響，但會(huì)延遲硬骨痂重建期，干擾板層骨的正常改建和塑形。此外，局部高劑量應(yīng)用BPs除了影響骨吸收，還可能通過抑制甲羥戊酸合成而抑制骨形成、通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及腫瘤血管形成因子分泌等途徑使骨修復(fù)過程中血管生成和骨形成減少，骨脆性增加，最終導(dǎo)致AFF的發(fā)生[34-35]。

AFF獨(dú)特的病理生理學(xué)特征是前驅(qū)疼痛、雙側(cè)骨皮質(zhì)受累、骨皮質(zhì)增厚、骨折延遲愈合[36]。

5 AFF的臨床表現(xiàn)

大多數(shù)AFF發(fā)生于輕微外傷或站立時(shí)跌倒甚至更輕微的情況下。但有些患者的病史或臨床表現(xiàn)具有特殊性，常表現(xiàn)為骨折前數(shù)月于受累部位出現(xiàn)前趨疼痛。Lo等[22]對(duì)38例女性AFF患者的研究顯示，幾乎有1/3出現(xiàn)了前驅(qū)疼痛。Giusti等[37]發(fā)現(xiàn)，141例女性AFF患者中，近64%出現(xiàn)前驅(qū)疼痛，患者也可能出現(xiàn)對(duì)側(cè)肢體疼痛甚至雙邊骨折。Capeci等[3]分析研究了65例接受髓內(nèi)釘固定的AFF患者，7例長(zhǎng)期使用BPs的患者出現(xiàn)了低動(dòng)力性雙側(cè)股骨粗隆下或股骨干骨折。其中1例表現(xiàn)為同時(shí)出現(xiàn)的雙邊骨折，2例分別于初次損傷后第12、第18個(gè)月發(fā)生了二次骨折，4例在初次骨折時(shí)即出現(xiàn)了應(yīng)力反應(yīng)或臨近骨折的征象。Lo等[22]發(fā)現(xiàn)39.5%的AFF患者發(fā)生對(duì)側(cè)應(yīng)力性骨折或完全性骨折，只有2.4%的患者出現(xiàn)典型股骨骨折。

6 AFF的影像學(xué)特征

在骨折形成或移位前的早期階段，股骨粗隆下或股骨干區(qū)域可能出現(xiàn)典型的皮質(zhì)應(yīng)力反應(yīng)，表現(xiàn)為外側(cè)皮質(zhì)“鳥嘴”樣改變和皮質(zhì)增厚。一些患者具有前驅(qū)疼痛和代表著無移位骨折的“可怕的黑線”[5,22,38-41]。Kwek等[42]對(duì)17例長(zhǎng)期應(yīng)用阿侖膦酸鈉致AFF的患者進(jìn)行系列研究，并歸納總結(jié)了其影像學(xué)特征：①轉(zhuǎn)子下區(qū)一側(cè)出現(xiàn)皮質(zhì)增厚；②低能量性、橫行骨折；③內(nèi)側(cè)皮質(zhì)尖峰征。Neviaser等[5]也對(duì)AFF的影像學(xué)特征進(jìn)行了總結(jié)：X線檢查在早期主要表現(xiàn)為不完全骨折或僅為局部骨皮質(zhì)增厚、隆起。不完全骨折的骨折線位于外側(cè)骨皮質(zhì)，多為橫形，一般不累及內(nèi)側(cè)皮質(zhì)。隨著應(yīng)力的增加可發(fā)展為完全性骨折，X線檢查可見股骨轉(zhuǎn)子下或股骨干簡(jiǎn)單的橫形或斜形骨折線(圖4)[43]，外側(cè)皮質(zhì)斷端增厚、硬化，局部可見“鳥嘴”樣改變，內(nèi)側(cè)皮質(zhì)可見尖銳突起。此類骨折多在雙側(cè)同時(shí)出現(xiàn)，且愈合時(shí)間長(zhǎng)，易出現(xiàn)骨不連[44-45]。當(dāng)X線檢查不能確診時(shí)，磁共振成像和放射性核素骨掃描可助診斷。

7 AFF的治療

7.1 非手術(shù)治療

雙膦酸鹽是一把“雙刃劍”，它既是治療骨質(zhì)疏松癥的有效藥物，又是導(dǎo)致AFF的危險(xiǎn)因素。2012年，F(xiàn)DA就長(zhǎng)期應(yīng)用BPs的安全性及有效性問題進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧分析[46]，雖然未明確推薦BPs的使用時(shí)間，但建議所有應(yīng)用BPs的患者需定期評(píng)估以決定下一步治療方案。對(duì)已使用BPs超過5年的患者，應(yīng)定期評(píng)估是否需要繼續(xù)使用BPs治療；如出現(xiàn)股骨干骨折，應(yīng)立即停止使用骨吸收抑制劑。

應(yīng)力性骨折、不完全性骨折、完全性骨折一經(jīng)診斷，應(yīng)立即終止損傷途徑[9]。停止抗骨吸收藥物可以減少AFF的發(fā)生率。Dell等[14]研究表明，在初次骨折后連續(xù)應(yīng)用BPs 3年的患者中，對(duì)側(cè)股骨骨折的發(fā)生率為53.9%，而在骨折后立即停止使用BPs的患者中，其發(fā)生率只有19.3%。

同時(shí)推薦患者補(bǔ)充鈣劑和維生素D。對(duì)于高?；颊?如繼發(fā)于骨質(zhì)疏松癥的二次骨折或應(yīng)用BPs致骨轉(zhuǎn)換過度抑制)，建議啟動(dòng)重組甲狀旁腺素-特立帕肽治療。特立帕肽已被證實(shí)在骨折愈合過程中能增加骨痂形成和骨強(qiáng)度[47-52]。ASBMR也建議給予保守治療無效的骨折患者啟用特立帕肽治療。

藥物治療與輔助設(shè)備保護(hù)下負(fù)重治療可以改善疼痛、加快愈合。雖然不完全性骨折和輕度疼痛患者可以嘗試這種方案，但非手術(shù)治療的失敗率很高[45,53-54]。局部負(fù)重和藥物干預(yù)的非手術(shù)治療雖然在某些病例取得成功，但必須進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控以預(yù)防骨折進(jìn)展。

7.2 手術(shù)治療

目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，與長(zhǎng)期應(yīng)用雙膦酸鹽相關(guān)的非典型股骨骨折有別于骨質(zhì)疏松性骨折及單純外傷性骨折，如果不積極行外科干預(yù)，保守治療很難愈合。手術(shù)治療還可以預(yù)防繼發(fā)性骨折、移位以及緩解疼痛。Egol等[54]研究了31例43側(cè)不完全AFF患者，手術(shù)組在康復(fù)、疼痛和殘疾評(píng)分方面都更具有優(yōu)勢(shì)。手術(shù)組影像學(xué)治愈率為100%，非手術(shù)組為18%。手術(shù)組疼痛緩解率為81%，非手術(shù)組為64%。手術(shù)組簡(jiǎn)明骨骼肌功能評(píng)定為19.7，非手術(shù)組評(píng)分為25.7。

圖1 典型高能量性轉(zhuǎn)子下股骨粉碎性骨折[13]Fig.1 Typical high energy subtrochanteric femur fracture with comminution

圖2 完全性非典型股骨骨折[13]Fig.2 Complete atypical femur fracture

圖3 不完全性雙邊非典型股骨骨折[13]Fig.3 Bilateral incomplete atypical femur fractures

圖4 股骨不典型骨折的典型影像[45]a．股骨干外側(cè)皮質(zhì)增厚(箭頭所指)；b．典型的股骨轉(zhuǎn)子下骨折，骨折線呈短斜形Fig.4 Typical image of atypical femur fracturea. The lateral cortex of diaphyseal thickening (in the direction of arrow); b. Typical subtrochanteric femoral fracture, which is short oblique fracture

手術(shù)治療適用于所有完全性骨折或部分非完全性骨折患者。潛在技術(shù)包括金屬板固定或髓內(nèi)釘固定(IM nailing，IMN)。有報(bào)道指出[53,55]，與發(fā)生骨折后再進(jìn)行治療相比，預(yù)防性內(nèi)固定治療可以減少住院天數(shù)。若雙膦酸鹽休藥期后1～2個(gè)月影像學(xué)特征持續(xù)存在且具有前驅(qū)疼痛，強(qiáng)烈建議進(jìn)行預(yù)防性IMN[56]。對(duì)于完全性骨折的患者來說，IMN是標(biāo)準(zhǔn)方案。固定療法不可否認(rèn)是一把雙刃劍。Weil等[56]對(duì)接受IMN的15例患者17側(cè)骨折進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，7例(46%)患者盡管最后都成功愈合了，但他們或因動(dòng)力交鎖、更換髓內(nèi)釘、校正接骨板而需要二次手術(shù)。Egol等[54]的研究表明，雖然有98%的患者獲得影像學(xué)愈合，但只有64%的患者其功能恢復(fù)至基線水平。

8 結(jié)論

與長(zhǎng)期應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物相關(guān)的非典型股骨骨折盡管罕見，卻越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該能夠認(rèn)識(shí)到臨近骨折的癥狀和體征以及完全性骨折的特點(diǎn)以充分決策治療方案。要想獲得成功，必須同時(shí)采用手術(shù)和藥物干預(yù)等多學(xué)科治療方法。盡管有大量回顧性文獻(xiàn)可供參考，目前仍缺乏前瞻性研究來比較不同藥物的療效以及手術(shù)治療與藥物治療的不同。我們必須在這方面做更多的研究來創(chuàng)建一套可靠而具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的診治規(guī)范。