章軼立 魏戌 聶佩蕓 申浩 虞鯤 康樹 謝雁鳴*

1. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所， 北京 100700 2. 中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院科研處， 北京 100102 3. 中國人民大學(xué)統(tǒng)計學(xué)院， 北京 100872 4. 上海大華醫(yī)院中醫(yī)科， 上海 200237 5. 北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門醫(yī)院放射科， 北京 100700

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重后果，可嚴(yán)重增加患者的致殘率和病死率，并帶來極大的家庭和社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[1-2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，截至2010年，全球范圍內(nèi)約有21%的50～84歲婦女患有骨質(zhì)疏松癥，歐洲約有2 200萬婦女受到影響[3]；2014年美國國立骨質(zhì)疏松癥基金會(NOF)估計，美國約有1020 萬骨質(zhì)疏松癥患者，每年發(fā)生超過 200 萬例骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折，其中女性占 70%[4]；2015年文獻顯示，中國目前40歲以上的骨質(zhì)疏松癥患者已有1.12億，其中女性發(fā)病尤其突出。

對該病危險人群進行早期風(fēng)險評估，預(yù)測未來幾年內(nèi)患病的危險程度、發(fā)展趨勢及相關(guān)的危險因素，是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)防與診治的基礎(chǔ)和核心環(huán)節(jié)。目前國際較常用的骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險評估工具主要包括骨折風(fēng)險預(yù)測簡易工具(FRAX?)、Garvan nomogram評估工具、亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩選工具 (Osteoporosis Self-assessment Tool for Asians，OSTA)等，但適用于國人使用且專門針對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)測工具仍然缺乏?！吨嗅t(yī)藥健康服務(wù)發(fā)展規(guī)劃(2015-2020年)》[5]中指出：通過中醫(yī)健康風(fēng)險評估、風(fēng)險干預(yù)等方式，提供中醫(yī)特色健康管理服務(wù)，是國家的戰(zhàn)略需求與導(dǎo)向。故本研究在中醫(yī)學(xué)“治未病”理論指導(dǎo)下，利用課題組前期在北京市東城區(qū)及上海市徐匯區(qū)連續(xù) 3 年登記40～65歲女性骨質(zhì)疏松癥高危人群的危險因素及中醫(yī)癥狀信息，嘗試建立絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險評估工具。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究數(shù)據(jù)來自課題組2009-2011年在北京、上海兩地接受“社區(qū)40歲～65歲婦女骨質(zhì)疏松危險因素及證候”課題調(diào)查患者，詳細介紹請參考有關(guān)文獻[6-7]。共計1498例患者組成本研究的3年縱向分析數(shù)據(jù)，遴選其中絕經(jīng)后的1129例患者作為構(gòu)建預(yù)測模型的3年研究數(shù)據(jù)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

以WHO推薦的T值參考范圍[8]作為骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：BMD低于同性別、同種族健康成人<1 SD屬于骨量正常；T值處于1.0～2.5 SD之間為骨量減少；T≥2.5 SD為骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松性骨折診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《骨質(zhì)疏松性骨折診療指南》[9](2017版)定義：指在日常生活中未受到明顯外力或受到“通常不會引起骨折外力”而發(fā)生的骨折?！巴ǔ２粫鸸钦弁饬Α敝溉梭w從站立高度或低于站立高度跌倒產(chǎn)生的作用力。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

基于SPSS 23.0軟件對患者一般情況進行描述分析，計量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料采用率和構(gòu)成比表示。基于R 3.3.3軟件的Grplasso包進行Group Lasso回歸分析，篩選現(xiàn)代醫(yī)學(xué)危險因素與中醫(yī)證候要素。再以篩選出的早期預(yù)警指標(biāo)作為協(xié)變量，以骨折發(fā)生情況(是否骨折)作為結(jié)局變量，并基于Logistic模型構(gòu)建絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的早期預(yù)警模型，受試者工作特征曲線判斷模型優(yōu)劣。

1.4 SMOTE過抽樣算法

很多分類問題都會面對樣本不均衡性的問題，很多算法在這種情況下分類效果都不甚理想。基于此，一般有采樣和代價敏感學(xué)習(xí)兩種策略，具體又可分為over-sampling和under-sampling兩種。其中，SMOTE算法是over-sampling中比較常見的一種。Chawla 等[10]的研究表明，該算法生成新樣本的思想是對少數(shù)類樣本進行類內(nèi)的插值。因此，不會改變少數(shù)類樣本集本身的空間邊界；而生成的新樣本是根據(jù)樣本點及其最近鄰樣本點間的屬性隨機插值獲得，從而保證算法信度。

1.5 Group lasso方法

Yuan等[11]提出的 Group Lasso 方法通過引入對罰函數(shù)的擴展很好地解決了Lasso直接應(yīng)用于具有組結(jié)構(gòu)模型中時，傾向于選擇出單個特征，因而破壞了特征的組結(jié)構(gòu)的缺陷。因此，Group Lasso 是對 Lasso 的一種推廣，對組特征的選擇進行研究，從而改進了 Lasso 在組結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)上的缺。其公式如下：

2 結(jié)果

2.1 調(diào)查完成情況

本研究截止到2011 年11 月底，共跟蹤到1129名與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨折相關(guān)的調(diào)查信息，應(yīng)答率82.71%。其中，北京地區(qū)跟蹤到511例完整信息，應(yīng)答率85.16%；上海地區(qū)跟蹤618例完整信息，應(yīng)答率80.78%。

2.2 骨折發(fā)生情況

根據(jù)研究人群骨密度檢測結(jié)果和骨折發(fā)生原因分析， 1129名患者中共有49人發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折，患病率約為4.34%。其中，扭傷 12 例，跌倒 37 例；骨折部位方面，橈骨遠端的骨折 14 例，股骨上端 7 例，胸腰椎椎體6 例，踝關(guān)節(jié)22 例。

可以看出，骨折人群與未骨折人群人數(shù)比例分布并不均衡(約1:22)，依此數(shù)據(jù)建?？赡茉斐蓪W(xué)習(xí)過程中不能正確識別骨折人群數(shù)據(jù)，導(dǎo)致其分類準(zhǔn)確率不高[12]。故經(jīng)SMOTE過抽樣算法對骨折人群樣本進行樣本插值，最終得到未骨折樣本2034例，骨折樣本392例，兩類樣本分布比約為1∶5。

2.3 組變量劃分與設(shè)置

在實際問題中，很多協(xié)變量之間會存在一些組結(jié)構(gòu)，在進行變量選擇時應(yīng)盡量減少組結(jié)構(gòu)的破壞，而將相關(guān)協(xié)變量作為一個組同時選入或剔除[13]。本研究采用的問卷經(jīng)克朗巴赫系數(shù)、折半信度及結(jié)構(gòu)效度檢驗表明，條目間的內(nèi)部一致性較高，具有良好的信度與效度[8,14]。問卷中包括一般信息、生活習(xí)慣、發(fā)病相關(guān)因素、軀體狀況、臨床體征五個領(lǐng)域的內(nèi)容，共65個條目，且五個領(lǐng)域內(nèi)部不同條目間又各有關(guān)聯(lián)，故將其再分為若干組(見表1)。其中，“軀體狀況”內(nèi)部的各種癥狀，在參考《骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)臨床實踐指南》(2011)和《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(2015)》的基礎(chǔ)上，又可分為腎陽虛、脾胃氣虛、肝腎陰虛、血瘀氣滯四個維度，即四種中醫(yī)證候要素，將其視為四個組作為待選變量。

表1 各組內(nèi)部描述Table 1 Characteristics of each group

2.4 危險因素及中醫(yī)證候要素篩選

基于R 3.3.3軟件的gglasso包，在不同λ水平上，我們對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的危險因素與中醫(yī)證候要素進行學(xué)習(xí)。最終結(jié)合數(shù)理與醫(yī)理，認(rèn)為λ=47時遴選出的變量最佳，具體組變量包括：骨密度、年齡、食物類、身高、月經(jīng)情況、孕產(chǎn)次數(shù)和肝腎陰虛。特征組內(nèi)部各變量系數(shù)見表2，各變量賦值含義見表3。

2.5 Logistic回歸模型構(gòu)建

將表2中的變量系數(shù)代入回歸公式，得到第i個患者發(fā)生絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的概率為：P=-1.88 + 0.437*BMD + 0.289*年齡 + 0.023*大米面條-0.007*奶制品-0.096*豆制品-0.128*肉類-0.084*魚類-0.007*新鮮蔬菜-0.018*蛋類 + 0.047*海藻類 + 0.048*身高-0.035*是否變矮-0.081*初潮年齡 + 0.171*是否絕經(jīng) + 0.121*絕經(jīng)年限 + 0.039*懷孕次數(shù) + 0.192*生產(chǎn)次數(shù)-0.056*子宮卵巢是否切除 + 0.05*手足煩熱-0.094*盜汗 + 0.008*腿軟 + 0.15*目眩-0.048*視物模糊-0.045*目睛干澀-0.089*惡熱 + 0.08*脫發(fā) + 0.034*齒搖 -0.101*口苦 + 0.004*易怒 + 0.054*午后潮熱-0.056*失眠 + 0.019*多夢易驚-0.02*胸脅苦滿 + 0.137*下肢轉(zhuǎn)筋。

2.6 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)測模型評價

對Logistic回歸模型預(yù)測概率繪制受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC)，結(jié)果顯示曲線下面積為0.8775(95%CI=0.8412～0.9138)，見圖1。

圖1 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)測工具的ROC曲線Fig.1 Roc curve of the risk assessment tool for postmenopausal osteoporotic fractures

3 討論

選擇在社區(qū)防治骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)的發(fā)展，必定是今后 OP 等慢性病防治工作的重點，而面對當(dāng)前大部分社區(qū)基礎(chǔ)設(shè)施薄弱、專業(yè)人員不足的情況，研究應(yīng)用經(jīng)濟、實用、快速、準(zhǔn)確、安全、無痛苦的篩檢方法，是識別OP 高危人群的重要手段，已成為 OP 預(yù)防與控制的關(guān)鍵。

本研究基于2009-2011年在北京、上海兩地社區(qū)接受“社區(qū)40歲～65歲婦女骨質(zhì)疏松危險因素及證候”課題調(diào)查患者數(shù)據(jù)，以是否發(fā)生絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨折為結(jié)局變量，通過Group lasso回歸算法和Logitic回歸模型，篩選出絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的六個常見危險因素，即：骨密度、年齡、食物種類、身高、月經(jīng)情況、孕產(chǎn)次數(shù)和以肝腎為證候要素靶位，陰虛為主的中醫(yī)證候要素，初步構(gòu)建出具有良好預(yù)測效能的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折初發(fā)風(fēng)險評估工具。

3.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)危險因素

年齡是骨質(zhì)疏松性骨折影響因素中的不可控因素。日本的一項隨訪研究[15]，納入64809名女性以調(diào)查五年內(nèi)骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率。受試者平均年齡(56.9±9.9)歲，五年內(nèi)骨折人數(shù)3421例(5.3%)，Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生與年齡有關(guān)(OR=1.05，95%CI1.02～1.09)。值得注意的是，骨密度的重要相關(guān)因素是年齡，進而影響骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。人一生中的骨量變化，從嬰兒期的開始增加至少年時期的迅速增加，35歲左右可達峰值骨量水平，隨后開始逐漸降低并伴隨骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率的提高[16]。

骨密度值降低是骨質(zhì)疏松性骨折的重要危險因素之一，其含量也被作為確診發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的“金指標(biāo)”[17]。美國一項研究發(fā)現(xiàn)[18]，患者BMD值下降1 SD，其骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險即增加1.5～3倍。本研究中，Group lasso 算法得出的骨密度系數(shù)高達0.437，進一步證明了骨密度水平與骨質(zhì)疏松性骨折具有很強的相關(guān)性。

飲食中Ca2+和Vit D是決定骨峰值的重要因素，對兒童、成人的相關(guān)調(diào)查均發(fā)現(xiàn)，牛奶對腰椎、股骨近端骨峰值有明顯影響，每天飲用牛奶者較不喝或偶爾喝者骨峰值高 6.6%[19]。本研究的問卷中涉及到日常生活中的主要食物種類，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，富含蛋白質(zhì)、鈣、磷等微量元素的蛋奶類、肉類等食物與骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率成反比關(guān)系，提示注重該類食物的攝入可有效降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生概率。

經(jīng)帶胎產(chǎn)是女性特有的生理功能，同樣也是影響骨質(zhì)疏松性骨折的重要因素。Cheung等[20]研究認(rèn)為，女性在絕經(jīng)年齡后，雌激素水平下降，通常會有一定程度的骨質(zhì)流失。國內(nèi)有學(xué)者闡明[21]，絕經(jīng)后女性性激素水平下降，其抑制破骨細胞活性、減少骨吸收、促進成骨細胞活性及骨質(zhì)形成作用下降而逐漸發(fā)生骨質(zhì)疏松。此外，隨著孕產(chǎn)次數(shù)增加，女性總哺乳時長增加，產(chǎn)后哺乳閉經(jīng)導(dǎo)致雌激素水平低下和高泌乳素水平以及哺乳期間為了滿足幼兒對鈣的需要，在體內(nèi)進行骨鈣動員，從而導(dǎo)致鈣質(zhì)流失加大、產(chǎn)后鈣攝入量不足，均可導(dǎo)致女性骨質(zhì)疏松。

3.2 中醫(yī)證候要素

2011年發(fā)布的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)臨床實踐指南》中，把原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥分為了腎陽虛證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證和血瘀氣滯證四型?！夺t(yī)精經(jīng)義》言:“腎藏精, 精生髓, 髓生骨, 故骨者腎之所合也；髓者, 精之所生也, 精足則髓足, 髓在骨內(nèi), 髓足則骨強?！闭f明骨之強勁與脆性是腎中精氣盛衰的重要標(biāo)志，腎中精氣充盈，則骨髓生化有源骨才能得到骨髓的滋養(yǎng), 則能強健有力。婦女到了絕經(jīng)的年齡, “天癸”絕，腎精虛少，化源不足，不能營養(yǎng)骨骼而致骨髓空虛, 進而導(dǎo)致了絕經(jīng)后婦女原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

肝藏血主筋，腎藏精主骨，中醫(yī)素有“精血同源”、“肝腎同源”之說，藏血和藏精之間的關(guān)系實際上是精和血之間存在著相互滋生相互轉(zhuǎn)化的關(guān)系。 血的化生有賴于腎中精氣的氣化；腎中精氣的充盛有賴于血液的濡養(yǎng)。絕經(jīng)期婦女多有情志不遂，肝郁諸證明顯， 肝氣郁結(jié)，可耗傷陰血，而致肝陰不足，導(dǎo)致腎精虧虛，使骨髓失養(yǎng)，髓枯筋燥，痿廢不起。腎虛日久，亦必?fù)p及肝，最終肝腎陰虛。

本研究表明，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的中醫(yī)證候要素以陰虛為主，涉及臟腑主要包括肝腎，也進一步佐證了先賢醫(yī)籍中的理論。國內(nèi)亦有學(xué)者[22]針對91例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)證型分布規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥患者中肝腎陰虛型最多44例占48.35%，腎陰虛型19例占20.88%，腎陽虛型12例占13.19%，脾腎陽虛型10例占10.99%，脾胃虛弱型6例占6.59%，說明在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的患者中，陰虛證仍是最主要的證型。

3.3 對臨床的啟示

本研究形成的骨質(zhì)疏松骨折早期預(yù)測模型具有良好的預(yù)測效能，是識別絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松性骨折高危人群的簡易工具。在高危人群的預(yù)防和治療中，基于本研究篩選出的危險因素，應(yīng)重點對骨密度進行定期監(jiān)測。同時，日常生活中應(yīng)注意膳食結(jié)構(gòu)的調(diào)整，青少年時期多進食奶制品、豆制品、肉類、魚類、新鮮蔬菜、蛋類等富含鈣質(zhì)、蛋白質(zhì)類食物，以增加峰值骨量水平；絕經(jīng)后中老年女性也應(yīng)適當(dāng)增加該類食物，減緩骨量流失。隨著年齡和絕經(jīng)年限的增加，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者趨于肝腎陰虛為主的體質(zhì)類型，故在臨床治療該類患者時，遣方用藥應(yīng)注意顧護患者肝腎之陰。患者日常生活中，可根據(jù)自身情況適量選取滋補肝腎之品代茶飲、煲湯等。當(dāng)絕經(jīng)后女性出現(xiàn)手足煩熱、盜汗、目眩、下肢轉(zhuǎn)筋等肝腎陰虛癥狀時，應(yīng)警惕發(fā)生絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的可能性并盡早預(yù)防。

3.4 局限性

本研究為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)測提供了一定的參考，但限于實際條件限制，數(shù)據(jù)取樣不是很充足，發(fā)病患者樣本量及來源地太少，未必能反應(yīng)總體的真實情況。此外，Logistic 回歸雖是數(shù)據(jù)處理中常用的統(tǒng)計方法，但對于變量共線性的問題又存在自身不足[23]。故在今后的研究中，可以通過相應(yīng)統(tǒng)計算法，事先減少數(shù)據(jù)間的不平衡性，再基于其他數(shù)學(xué)模型構(gòu)建預(yù)測工具，以對本研究的結(jié)果進行補充與完善。