李巧 姚軍 吳紅花 張婷婷 李昂 張俊清 郭曉蕙

北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100034

庫(kù)欣綜合征(cushing’s syndrome，CS)又稱皮質(zhì)醇增多癥，是由于腎上腺皮質(zhì)分泌過(guò)量的糖皮質(zhì)激素引起的一種臨床綜合征，不僅可引起高血壓、糖脂代謝異常，還可造成骨代謝異常，是引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的重要原因[1-2]，最終導(dǎo)致脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。但有關(guān)二者相關(guān)性的研究相對(duì)較少，本研究擬通過(guò)CS患者骨質(zhì)疏松發(fā)生狀況，探討影響骨密度變化的相關(guān)因素，總結(jié)此類患者骨質(zhì)疏松的臨床特點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

2008年1月至2015年12月北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的明確診斷內(nèi)源性CS患者157例，其中70例評(píng)價(jià)了骨密度，以此70例CS患者為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其它可明確引起骨代謝異常疾病患者，如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、骨軟化癥、結(jié)締組織病、嚴(yán)重肝腎功不全、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、腫瘤骨轉(zhuǎn)移等；正在使用明確影響骨代謝的藥物患者，如糖皮質(zhì)激素、雌激素、抗驚厥藥物等。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集：收集70例CS患者的血皮質(zhì)醇水平和骨代謝指標(biāo)、骨折情況等臨床資料以及腰椎、股骨頸及全髖骨密度指標(biāo)。

1.2.2分組標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)骨密度結(jié)果，參考世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為正常骨量(n=10)、骨量減少(n=32)和骨質(zhì)疏松(n=28)三組，正常骨量：Tscore>-1.0，骨量減少： -2.5

1.2.3測(cè)量方法：骨密度的測(cè)量：病例中骨密度均采用美國(guó)HOLOGIC的雙能X線骨密度儀進(jìn)行檢測(cè),使用中軸骨骨密度測(cè)定腰椎L1～4和股骨近端(股骨頸或全髖部)。骨密度的比較采用骨密度測(cè)定值、T值(受檢者的骨密度與同性別峰值骨密度的均值之差與同性別骨峰值測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)差的比值)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的測(cè)定方法：血生化指標(biāo)及男性睪酮由北大醫(yī)院的檢驗(yàn)科經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化方法測(cè)定。骨代謝指標(biāo)、血清及尿皮質(zhì)醇采用羅氏公司的Cobas e601自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

70例CS患者中，男性18例(25.7%)，女性52例(74.3%)，男：女=1∶2.89；年齡15～75歲，平均44.7歲；病程2個(gè)月～30年，平均4.83年，其中5年之內(nèi)42例(60%)。病因方面，庫(kù)欣病18例(25.7%)，腎上腺皮質(zhì)腺瘤47例(67.1%)，腎上腺?gòu)浡源蠼Y(jié)節(jié)樣增生4例(5.7%)，異位促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenoeorticotropic hormone, ACTH)綜合征1例(1.4%)。

2.2 骨質(zhì)疏松發(fā)生情況

70例CS患者中骨質(zhì)疏松28例(40%)，骨量減少32例(45.7%)；骨質(zhì)疏松和骨量減少總發(fā)生率為85.7%。腰椎、股骨頸和全髖骨質(zhì)疏松發(fā)生率分別為31.4%(22/70例)、17.1%(12/70例)和12.9%(9/70例)。不同病因骨質(zhì)疏松的發(fā)生情況比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.726),見(jiàn)表1。

表1 不同病因骨質(zhì)疏松發(fā)生情況(n/%)Table 1 Occurrence of osteoporosis in different disease causes(n/%)

2.3 脆性骨折的發(fā)生情況

總體脆性骨折的發(fā)生率為25.7%(18/70)，其中腰椎骨折最為常見(jiàn)，占50.0%(9/18)。不同部位骨折發(fā)生情況見(jiàn)表2。61.1%發(fā)生在骨質(zhì)疏松組(11/18例)，38.9%在骨量減少組(7/18例),其中單一部位骨折61.1%(11/18例)，多部位骨折38.9%(7/18例)。

表2 不同部位骨折發(fā)生情況[n(%)]Table 2 Fracture occurrence at different sites[n(%)]

2.4 不同骨密度的三組患者臨床特點(diǎn)比較

三組之間在病程、性別、年齡分布、BMI、血壓、糖代謝、血鉀、血尿皮質(zhì)醇水平等方面均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。骨痛發(fā)生率骨質(zhì)疏松組高于正常骨量組(P=0.006)及骨量減少組(P=0.045)，骨折發(fā)生率骨質(zhì)疏松組高于正常骨量組(P=0.037)，見(jiàn)表3。

2.5 不同骨密度三組患者骨代謝指標(biāo)比較

25-OHD水平正常骨量組高于骨質(zhì)疏松組(P=0.015)及骨量減少組(P=0.014)；血ALP骨質(zhì)疏松組高于骨量正常組(P=0.031)及骨量減少組(P=0.007)；OC正常骨量組高于骨量減少組(P<0.001)及骨質(zhì)疏松組(P<0.001)；P1NP、β-CTX在三組之間比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表4。

表3 各臨床特點(diǎn)在正常骨量、骨量減少、骨質(zhì)疏松組間的比較Table 3 Comparisons of clinical characteristics between normal bone density, osteopenia and osteoporosis groups

注：*代表3組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 骨代謝指標(biāo)在正常骨量、骨量減少、骨質(zhì)疏松組間的比較Table 4 Comparisons of bone metabolic index between normal bone density, osteopenia and osteoporosis groups

注：*代表3組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 骨折組與非骨折組患者臨床特點(diǎn)、骨代謝指標(biāo)及骨密度比較

兩組之間在病程、性別、年齡分布、BMI、血壓、糖代謝、血尿皮質(zhì)醇水平等方面均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；25-OHD水平非骨折組高于骨折組(P=0.001)。校正了性別、年齡、病程后，股骨頸、全髖和腰椎骨密度骨折組均低于非骨折組(P值分別為0.006、0.002和0.009)。

表5 臨床特點(diǎn)、骨代謝指標(biāo)及骨密度在骨折組、非骨折組間的比較Table 5 Comparisons of clinical characteristics, bone metabolic index and bone mineral density between fracture group and non-fracture group

注：*兩組間比較,P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.7 不同部位骨密度相關(guān)因素分析

以不同部位骨密度為研究因變量，以性別、年齡、病程、血生化、血皮質(zhì)醇水平和骨代謝指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多因素分析，結(jié)果表明股骨頸和全髖BMD均與體重指數(shù)BMI呈正相關(guān)，r值分別為0.333和0.349，P值分別為0.005和0.003；腰椎、股骨頸和全髖BMD均與25-OHD呈正相關(guān)，r值分別為0.455、0.385和0.369，P值分別為0.013、0.039和0.049；均與β-CTX呈負(fù)相關(guān)，r值分別為-0.671、-0.586和-0.583，P值分別為0.000、0.003和0.003；腰椎、全髖BMD與血清ALP呈負(fù)相關(guān)，r值分別為-0.328和-0.351，P值分別為0.006和0.003； 腰椎BMD、全髖BMD與血清皮質(zhì)醇呈負(fù)相關(guān)，r值為-0.298和-0.317，P值為0.012和0.007。

表6 臨床相關(guān)因素與不同部位骨密度比較(r值)Table 6 Correlations of clinical factors with bone mineral density at different sites (r value)

注：*P<0.05，**P<0.01。

2.8 腰椎骨密度影響因素的多元回歸分析

以腰椎骨密度為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量，在引入水準(zhǔn)α=0.05,剔除水準(zhǔn)β=0.10情況下，進(jìn)行多元線性逐步回歸分析，血皮質(zhì)醇是影響腰椎骨密度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表7。

表7 腰椎骨密度影響因素的多元線性回歸分析Table 7 Multivariate linear regression on predictors of lumbar spine bone mineral density

3 討論

CS是機(jī)體長(zhǎng)期慢性的暴露于過(guò)多的糖皮質(zhì)激素而引起的一組臨床癥候群，癥狀累及全身各個(gè)系統(tǒng)，其中糖、脂、蛋白質(zhì)代謝異常廣受關(guān)注，但骨代謝紊亂常被忽視甚至漏診。文獻(xiàn)報(bào)道CS患者中，骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率分別為60%～80%和30%～65%[4-5]，由此導(dǎo)致的脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加6.55倍[3]，發(fā)生率可高達(dá)30%～50%[4]。有些CS患者甚至以多發(fā)脆性骨折首診,CS的骨骼系統(tǒng)損害與該病死亡率和致殘率密切相關(guān)。本研究中骨質(zhì)疏松發(fā)生率40.0%，骨量減少發(fā)生率45.7%，脆性骨折發(fā)生率25.7%，其中多部位骨折達(dá)38.9%，提示我們應(yīng)高度關(guān)注CS患者的骨代謝狀況，在對(duì)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的鑒別診斷中，也需結(jié)合其他臨床表現(xiàn)考慮CS的診斷。

過(guò)多的糖皮質(zhì)激素可通過(guò)多種機(jī)制引起骨代謝的異常，對(duì)骨組織的直接作用是促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡，并增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性。過(guò)量糖皮質(zhì)激素直接損害成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能，致骨形成減少，骨吸收增多；骨重建功能減退，骨微損傷后修復(fù)能力下降，骨脆性增加，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折[6]。骨鈣素(osteocalcin，OC)主要由成骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，維持正常骨礦化，是臨床上最常用的骨形成指標(biāo)[7]。β膠原降解產(chǎn)物β-CTX是反映Ⅰ型膠原分解的特異性指標(biāo)，是評(píng)價(jià)骨重吸收的可靠的生化指標(biāo)。本研究中骨量減少、骨質(zhì)疏松組較正常骨量組OC水平明顯降低，文獻(xiàn)報(bào)道CS患者OC較健康對(duì)照組下降40%～60%[2]，提示CS合并骨代謝紊亂患者骨形成的明顯受抑。β-CTX三組之間無(wú)差異，文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不一致，可升高、正常甚至降低[2]，提示CS對(duì)骨轉(zhuǎn)換影響以骨形成缺陷為主。

ALP是我們臨床中常見(jiàn)的生化指標(biāo)，除了在肝臟、腎臟、腸道等表達(dá)外，亦是成骨細(xì)胞的一種胞外酶，其主要功能是促進(jìn)骨礦化，同時(shí)水解焦磷酸鹽，解除其對(duì)骨鹽形成的抑制作用，有利于骨的形成[8]。在文獻(xiàn)中報(bào)道多為骨源性ALP在CS患者中受抑[9]或無(wú)變化[10-11]。本研究觀察到骨質(zhì)疏松組與正常骨量、骨量減少組相比較，在肝腎功能無(wú)差異情況下，ALP水平更高，與上述結(jié)果不符，并且腰椎和全髖的骨密度與ALP呈負(fù)相關(guān)。分析可能原因本研究中脆性骨折發(fā)生達(dá)25.7%，其中半年內(nèi)新發(fā)骨折達(dá)50%(9/18例)，并且骨折發(fā)生率骨質(zhì)疏松組高于正常骨量組，文獻(xiàn)報(bào)道新發(fā)骨折可造成骨形成指標(biāo)明顯升高[12-13]，推測(cè)新發(fā)骨折可能對(duì) ALP的影響更明顯或更持久。

25-OHD是維生素D的一種貯存和轉(zhuǎn)運(yùn)形式，是反映體內(nèi)維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的靈敏指標(biāo)。本研究中正常骨量組25-OHD水平高于骨量減少組和骨質(zhì)疏松組，骨折組25-OHD水平低于非骨折組。CS患者中過(guò)量糖皮質(zhì)激素可加速腸黏膜表面1,25(OH)2D的降解[14]、減少維生素D含量和維生素受體基因的表達(dá)[15]等引起鈣穩(wěn)態(tài)失衡，造成骨質(zhì)疏松。

庫(kù)欣病和腎上腺腺瘤是CS最常見(jiàn)的病因。文獻(xiàn)報(bào)道腎上腺性CS骨密度下降較垂體性CS更加明顯，推測(cè)與脫氫表雄酮水平不同有關(guān)[16]。本研究中不同骨密度分組間臨床病理診斷未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮不排除與檢測(cè)患者種族差異、患者病例數(shù)較少、入選范圍中腎上腺腺瘤占的比率偏大有關(guān)。

本研究中，腰椎骨折最為常見(jiàn)(50.0%)。腰椎骨質(zhì)疏松的發(fā)生率(31.4%)高于股骨頸(17.1%)及全髖(12.9%)，與國(guó)外報(bào)道類似[4,17]，原因可能與糖皮質(zhì)激素對(duì)松質(zhì)骨的影響大于皮質(zhì)骨有關(guān)，骨轉(zhuǎn)換在骨小梁表面進(jìn)行，松質(zhì)骨骨小梁表面大，富含松質(zhì)骨的骨組織如脊椎骨椎體等骨量丟失較快，更易發(fā)生骨質(zhì)疏松[18]。

本研究中所有骨折均發(fā)生在骨質(zhì)疏松組(11/18例)和骨量減少組(7/18例)，骨折發(fā)生率骨質(zhì)疏松組高于正常骨量組，校正了性別、年齡、病程后，腰椎、股骨頸和全髖BMD骨折組均低于非骨折組。提示CS患者的骨密度可能部分預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)，骨密度是骨折的重要決定因素，但也有很多文獻(xiàn)提出高皮質(zhì)醇血癥可對(duì)骨的微結(jié)構(gòu)、骨損傷修復(fù)能力等骨質(zhì)量造成直接影響，骨脆性增加導(dǎo)致脆性骨折[19]，提出骨密度不能作為完全的預(yù)測(cè)因子[20]。

本研究觀察了CS患者骨密度的相關(guān)因素。同健康人群中結(jié)果一致，股骨頸和全髖BMD均與體重指數(shù)BMI正相關(guān)[3]，腰椎、股骨頸和全髖BMD均與25-OHD呈正相關(guān)，與反應(yīng)骨吸收指標(biāo)的β-CTX呈負(fù)相關(guān)[3]。大多數(shù)健康人群研究中發(fā)現(xiàn)，血清皮質(zhì)醇濃度和BMD呈負(fù)相關(guān)[21-22]，而在國(guó)外大多數(shù)對(duì)于CS患者血清皮質(zhì)醇和BMD的相關(guān)性研究中并未觀察到二者相關(guān)性[4-5,23-24]。研究顯示，糖皮質(zhì)激素過(guò)多造成的骨量丟失在最初數(shù)個(gè)月內(nèi)最為迅速明顯[25]，而在CS診斷時(shí)往往糖皮質(zhì)激素過(guò)剩已存在很長(zhǎng)時(shí)間，這可能是在CS病人中沒(méi)有觀察到血清皮質(zhì)醇和BMD相關(guān)性的原因[4]。在本研究血皮質(zhì)醇水平是影響腰椎骨密度獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可以用上述高皮質(zhì)醇水平抑制骨形成為主的對(duì)骨代謝的核心作用來(lái)解釋。

綜上所述，庫(kù)欣綜合征合并骨質(zhì)疏松發(fā)生率高，由此導(dǎo)致的脆性骨折發(fā)生率也很高，其中腰椎部位骨折最常見(jiàn)。 CS合并骨質(zhì)疏松患者骨形成明顯受抑，維生素D缺乏更為明顯。校正了性別、年齡、病程后，腰椎、股骨頸和全髖BMD骨折組均低于非骨折組，骨密度仍是CS患者骨折的重要決定因素。血皮質(zhì)醇是影響腰椎骨密度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于CS患者應(yīng)重視維生素D水平、骨代謝指標(biāo)及骨密度的監(jiān)測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)骨代謝異常，以免延誤治療。