周曉麗 李 梅 賈曉慧

河南省鄭州人民醫(yī)院(450000)

妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥是妊娠期常見(jiàn)病癥，可增加孕婦高血壓、糖代謝異常等疾病風(fēng)險(xiǎn)，影響胎兒功能發(fā)育，對(duì)妊娠結(jié)局有一定影響[1]。目前臨床治療尚未形成統(tǒng)一意見(jiàn)，部分采用非藥物對(duì)癥治療，包括制定合理的飲食方案，補(bǔ)充碘鹽及限制高脂食物等[2]。左旋甲狀腺素片是臨床常用藥物，用于妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥治療取得較好效果[3]。但藥物的劑量在臨床尚未規(guī)范。本文對(duì)妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥患者給予不同劑量的左旋甲狀腺素片治療效果進(jìn)行分析，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年11月—2016年12月本院收治的妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退患者120例，均自愿接受本研究治療。其中80例按照隨機(jī)數(shù)字表法分為大劑量組和低劑量組各40例。大劑量組年齡(28.7±5.4)歲，孕(8.7±1.1)周，體重指數(shù)(19.7±1.7)kg/m2，空腹血糖(4.8±0.3)mmol/L，其中初產(chǎn)婦31例，經(jīng)產(chǎn)婦9例。小劑量組年齡(28.7±5.3)歲，孕(8.7±1.2)周，體重指數(shù)(19.7±1.8)kg/m2，空腹血糖(4.8±0.3)mmol/l，其中初產(chǎn)婦33例，經(jīng)產(chǎn)婦7例。另外40例為自愿選擇非藥物治療(對(duì)照組)，年齡(28.8±5.4)歲，孕(8.8±1.2)周，體重指數(shù)(19.7±1.8)kg/m2，空腹血糖(4.8±0.3)mmol/l，其中初產(chǎn)婦34例，經(jīng)產(chǎn)婦6例。3組孕婦年齡、孕期、體重指數(shù)、空腹血糖、生育史對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究所有措施經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)孕期甲狀腺功能篩查，確診為亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)，符合《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中SCH的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，孕早期(4～12周)TSH>2.5mU/L，孕中晚期(≥12周)TSH>3.0mU/L，而FT3、FT4在正常范圍內(nèi)；②經(jīng)影像學(xué)檢測(cè)，明確為單胎；③患者對(duì)本研究知情，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月內(nèi)有激素、免疫抑制劑治療史；②體重指數(shù)≥30.0kg/m2；③高血壓、糖尿病、盆腔畸形、多囊卵巢綜合癥等其他妊娠合并癥；④心肝腎肺等機(jī)體重要器官嚴(yán)重功能不全；⑤雙胎及以上妊娠；⑥腫瘤、自身免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌腺體等病變；⑦對(duì)本研究藥物過(guò)敏。

1.3 治療方法

對(duì)照組：嚴(yán)格限制脂肪攝入量，積極補(bǔ)充蛋白質(zhì)及碘鹽，不給予特殊的藥物治療。大劑量組、小劑量組根據(jù)患者血清TSH值，給予相應(yīng)的左旋甲狀腺素鈉片(德國(guó)默克公司，規(guī)格50ug)：當(dāng)TSH<8mU/L時(shí)，大劑量組給予75μg/d，小劑量組給予50μg/d；當(dāng)TSH 8.0～10.0mU/L時(shí)，大劑量組給予100μg/d，小劑量組給予75μg/d；當(dāng)TSH>10.0mU/L時(shí)，大劑量組給予125μg/d，小劑量組給予100μg/d。每4周復(fù)查甲狀腺功能，根據(jù)血清TSH水平調(diào)整左旋甲狀腺素鈉片的劑量，當(dāng)TSH降至正常范圍后，維持調(diào)整后的劑量直至分娩。TSH正常范圍取上限：孕4～12周 0.1～2.5mU/L，孕12～24周 0.2～3.0mU/L，孕>24周 0.3～3.0mU/L。

1.4 觀察指標(biāo)

于治療前、分娩后采用放射免疫法檢測(cè)3組孕婦甲狀腺功能指標(biāo)，包括TSH、FT3、FT4、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗體(TPOAb)。于新生兒出生后6個(gè)月，采用嬰幼兒發(fā)育量表(BSID)評(píng)估新生兒發(fā)育情況，智能發(fā)育指數(shù)(MDI)包括嬰幼兒言語(yǔ)功能、感知覺(jué)的準(zhǔn)確性、記憶和簡(jiǎn)單的結(jié)局問(wèn)題能力；運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(PDI)包括幼兒精細(xì)、粗大的運(yùn)動(dòng)能力[5]。觀察并記錄3組患者并發(fā)癥發(fā)生情況，包括糖代謝異常、高血壓、膽汁淤積。糖代謝異常是指將50g葡萄糖溶于200ml溫開(kāi)水后患者在5min內(nèi)服完，1h采集靜脈血檢測(cè)血糖水平，血糖≥7.8mmol/L則表明糖代謝異常。膽汁淤積為出現(xiàn)全身皮膚瘙癢等臨床表現(xiàn)，不同程度的黃疸，血清總膽汁酸>20μmol/L，或肝功能異常，AST、ALT升高。高血壓是指妊娠期血壓>140/90mmHg，出現(xiàn)頭痛，胸悶、蛋白尿、水腫等臨床癥狀。記錄3組患者的妊娠結(jié)局，包括剖宮產(chǎn)、新生兒窒息、新生兒畸形、極低體重、胎死宮中。觀察治療過(guò)程中患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 各組甲狀腺功能對(duì)比

治療前各組TSH、FT3、FT4、TPOAb比較無(wú)差異；治療后的SH、TPOAb均明顯降低，TSH、TPOAb大劑量組和小劑量組改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，且大劑量組優(yōu)于小劑量組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組不同時(shí)期甲狀腺激素水平比較

a與同組治療前對(duì)比b與對(duì)照組治療后對(duì)比c與小劑量組治療后對(duì)比P<0.05

2.2 各組并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比

大、小劑量組高血壓、膽汁淤積發(fā)生率與對(duì)照組比較無(wú)差異(P>0.05)，糖代謝異常發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 各組妊娠結(jié)局對(duì)比

大、小劑量組的剖宮產(chǎn)、新生兒窒息、新生兒畸形、胎死宮中發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)差異(P>0.05)；極低體重發(fā)生率大劑量組>小劑量組>對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 各組新生兒發(fā)育情況對(duì)比

3組的BSID、MDI、PDI評(píng)分對(duì)比存在差異，大劑量組>小劑量組>對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5 各組不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療過(guò)程中，3組均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

表2 各組妊娠并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比[例(%)]

a與對(duì)照組對(duì)比P<0.05

表3 各組妊娠結(jié)局對(duì)比[例(%)]

a與對(duì)照組對(duì)比b與小劑量組對(duì)比P<0.05

表4 各組嬰兒評(píng)分對(duì)比(分，

a與對(duì)照組對(duì)比b與小劑量組對(duì)比P<0.05

3 討論

女性妊娠過(guò)程中，機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)處于活躍狀態(tài)，對(duì)甲狀腺功能造成一定的影響，胎盤分泌的大量激素可使下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能處于應(yīng)激狀態(tài)，機(jī)體中甲狀腺素結(jié)合球蛋白的水平明顯升高，對(duì)碘的需求量明顯增加，腎臟清除碘明顯提高，對(duì)TSH產(chǎn)生明顯的反饋?zhàn)饔?，引起亞臨床甲狀腺功能減退癥[6]。左旋甲狀腺素片是人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉鹽，能與機(jī)體三碘甲狀腺原氨酸受體結(jié)合，發(fā)揮與內(nèi)源性甲狀腺素相似的生物學(xué)功能。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指出，血清TSH>10.0mU/L的孕婦，應(yīng)盡可能在孕12周前給予左旋甲狀腺素片治療，以減輕致畸敏感期的風(fēng)險(xiǎn)[7]。由于孕早期胎兒的甲狀腺尚未發(fā)育成熟，臨床建議對(duì)妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦采用左旋甲狀腺素片治療。

TSH是重要的甲狀腺檢測(cè)指標(biāo)，甲狀腺激素(FT3、FT4等)分泌不足，造成TSH負(fù)反饋抑制作用減弱，使血清中TSH水平升高[8]。TPOAb屬甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體，是甲狀腺功能的免疫指標(biāo)[9]。血清TPOAb的水平升高可通過(guò)胎盤限制胎兒生長(zhǎng)，增加孕婦早產(chǎn)、流產(chǎn)、高血壓的風(fēng)險(xiǎn)[10]。本研究結(jié)果顯示，3組治療后TSH、TPOAb的水平明顯改善，而使用左旋甲狀腺素片組患者改善程度優(yōu)于未使用者，且劑量大組更優(yōu)。表明左旋甲狀腺素片可顯著改善妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退患者甲狀腺功能，且較高劑量效果更佳。

甲狀腺激素是胎兒神經(jīng)發(fā)育必須的激素之一，母體缺乏甲狀腺激素可導(dǎo)致胎兒神經(jīng)發(fā)育出現(xiàn)不可逆的損傷[11]。孕10～12周時(shí)胎兒甲狀腺開(kāi)始發(fā)育，在孕20周時(shí)開(kāi)始釋放甲狀腺素，在此期間，胎兒所需的甲狀腺素主要由母體提供。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用左旋甲狀腺素片組的BSID評(píng)分、MDI評(píng)分、PDI評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，且大劑量組評(píng)分更高，表明左旋甲狀腺素片能促進(jìn)妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退患者的胎兒發(fā)育，增加劑量可進(jìn)一步保證胎兒吸收母體的甲狀腺相關(guān)激素，提高了胎兒的發(fā)育水平。

甲狀腺功能減退癥可引起不孕、流產(chǎn)、極低體重、新生兒窒息等妊娠結(jié)局[12]。還可引起血脂異常，損傷心血管的功能，提高妊娠婦女心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)[13]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用左旋甲狀腺素片組并發(fā)癥的發(fā)生率降低，妊娠結(jié)局優(yōu)于對(duì)照組，大劑量組的極低體重發(fā)生率更低，提示左旋甲狀腺素片能改善妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退患者的妊娠結(jié)局，提高劑量對(duì)改善妊娠結(jié)局具有積極意義。

綜上所述，左旋甲狀腺素片能顯著改善妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退患者的甲狀腺功能及妊娠結(jié)局，適當(dāng)提高劑量對(duì)改善甲狀腺功能及預(yù)后具有積極意義，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由于本研究的樣本量有限，僅對(duì)左旋甲狀腺素片兩種最常用劑量進(jìn)行對(duì)比分析，僅得出較大劑量具有更佳的療效，而最佳劑量的療效觀察有待進(jìn)一步研究探討。