陳 帥，黃 剛，張 偉，關(guān)茹琦，呂曉琳，蔣 抗，王 靜 (新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院老年病二科，新疆石河子 832000)

血清同型半胱氨酸(Hcy)是一種含巰基氨基酸，近些年的研究發(fā)現(xiàn)其代謝過程中產(chǎn)生的大量自由基可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過氧自由基介導(dǎo)，生成多種強(qiáng)氧化物，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞質(zhì)膜流動(dòng)性，破壞內(nèi)皮細(xì)胞完整性，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損傷，引起動(dòng)脈硬化［1］，升高的Hcy水平是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。但是關(guān)于同型半胱氨酸與冠脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究報(bào)道較少，且尚存在著爭(zhēng)議［3－4］。本研究通過觀察不同冠脈病變支數(shù)患者Hcy的差異，探討其與冠脈病變程度的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:納入2017年1月～2017年7月在我院心內(nèi)科住院治療并行冠脈造影檢查的300例患者作為研究對(duì)象，其中男212例，女88例，平均年齡(58.84±10.65)歲。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果分為冠心病組228例，對(duì)照組72例(經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)無冠狀動(dòng)脈明顯狹窄者)，測(cè)量所有樣本的體重(精確到0.1 kg)、身高(精確到1 cm);記錄所有樣本的危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、血脂紊亂、吸煙、體重指數(shù))。排除標(biāo)準(zhǔn):①入院前3個(gè)月內(nèi)服用過葉酸、維生素B族、避孕藥等干擾同型半胱氨酸代謝的藥物;②有癲癇、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退癥、惡性腫瘤、嚴(yán)重血液風(fēng)濕病、消化系統(tǒng)與營(yíng)養(yǎng)不良等疾病;③已知其他原因的心臟病亦被排除。

1.2 冠狀動(dòng)脈造影檢查:冠狀動(dòng)脈造影均在本院導(dǎo)管室進(jìn)行，應(yīng)用GE數(shù)字減影機(jī)，采用Judkins法經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈穿刺選擇性冠狀動(dòng)脈造影。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn):至少有一支冠狀動(dòng)脈或主要分支血管狹窄程度≥50%者診斷為冠心病，按照狹窄所累及的血管支數(shù)分為單支病變組、雙支病變組及三支病變組。

1.3 血生化檢查:所有患者于術(shù)前空腹?fàn)顟B(tài)下完善血尿酸(UA)、血脂、同型半胱氨酸(Hcy)、纖維蛋白原(Fib)等檢測(cè)。血生化指標(biāo)均采用日本產(chǎn)OLYMPUS2700全自動(dòng)生化儀進(jìn)行測(cè)定，Hcy的正常值上限是15 μmol/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 :采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，先行正態(tài)性檢驗(yàn)，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較行單因素方差分析(One way ANOVA);偏態(tài)分布資料以中位數(shù)表示，兩組及多組獨(dú)立樣本應(yīng)用Kruskal－Wallis H秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，行χ2檢驗(yàn)。以冠心病有無為因變量，單因素/多因素logistic回歸分析冠心病危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析評(píng)價(jià)Hcy診斷冠心病的價(jià)值，計(jì)算Hcy曲線下面積，以約登指數(shù)最大決定最佳臨界點(diǎn)。以上均以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較結(jié)果:冠心病組的年齡、BMI、合并糖尿病比率、合并飲酒史比率、吸煙史比率高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，合并高血壓比率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。冠心病組血漿總膽固醇(TC)、UA、三酰甘油(TG)、脂蛋白 a［Lp(a)］與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，低密度脂蛋白(LDL－C)、載脂蛋白B(ApoB)、載脂蛋白AI(ApoAI)、Hcy、Fib顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而ApoA/ApoB、HDL顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 血Hcy與冠心病的相關(guān)性分析:以冠心病作為因變量，以傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素(如性別、年齡、體重指數(shù)、糖尿病、高血壓病、吸煙史、飲酒史、血脂、血尿酸、纖維蛋白原)以及Hcy分別作為自變量，逐一進(jìn)行單因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示高血壓病、升高的LDL－C、ApoB、Fib以及 Hcy為冠心病的危險(xiǎn)因素，而降低的HDL－C、ApoAI、ApoAI/ApoB等是冠心病的保護(hù)因素。見表2。將這些因素進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，在校正了其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，Hcy仍與冠心病的發(fā)生相關(guān)，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表1 兩組基本資料比較

表2 單因素logistic回歸分析冠心病危險(xiǎn)因素

表3 多因素logistic回分析冠心病危險(xiǎn)因素分析

2.3 Hcy在冠心病診斷中的應(yīng)用價(jià)值:以冠狀動(dòng)脈造影確診的冠心病為狀態(tài)變量，以Hcy、Fib作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線(見圖1)。Hcy診斷冠心病的曲線下面積為0.763(95%可信區(qū)間:0.708～0.818)，F(xiàn)ib診斷冠心病的曲線下面積為0.661(95%可信區(qū)間:0.592～0.729)，Hcy對(duì)冠心病的診斷價(jià)值優(yōu)于Fib，利用約登指數(shù)確定Hcy的診斷最佳臨界點(diǎn)為16.60，敏感度為 0.59，特異度為0.89。

圖1 Hcy與Fib診斷冠心病的受試者工作特征曲線

2.4 冠心病各組間血清Hcy比較及Hcy與病變支數(shù)的相關(guān)性分析:以Hcy為因變量，以冠脈病變支數(shù)為因子行One way ANOVA，冠心病各組患者Hcy水平明顯高于非冠心病組，隨著冠狀病變支數(shù)的增加，Hcy水平也隨之升高，其中對(duì)照組、單支病變組、兩支病變組、三支病變組的血清Hcy水平分別為(12.91±3.55)μmol/L、(17.93 ±11.86)μmol/L、(19.79 ±6.91)μmol/L、(21.67 ±9.51)μmol/L，病變組各組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05，F(xiàn)=11.28，df=3)。

3 討論

早在1931年，Vincent du Vigneaud首次從膀胱結(jié)石中分離出了Hcy，并在1932年指出它是一種含硫氨基酸，1964年Gibson等首次報(bào)道了高同型半胱氨酸與血管性疾病和血栓形成相關(guān)。自1969年起，McCully提出了“半胱氨酸致動(dòng)脈粥樣硬化假說”［5］，拉開了醫(yī)學(xué)對(duì)于高同型半胱氨酸血癥及冠心病關(guān)系的研究。同型半胱氨酸在體內(nèi)通常以氧化形式與一般蛋白質(zhì)進(jìn)行結(jié)合。血漿中的同型半胱氨酸分為兩種:一種是以氧化形式與一般蛋白質(zhì)結(jié)合的氧化型同型半胱氨酸，占99%;另外一種未與一般蛋白質(zhì)相結(jié)合的還原型同型半胱氨酸，即單體同型半胱氨酸，占1%。人體血清中Hcy的正常值范圍為5～15 μmol/L，遺傳因素、飲食和營(yíng)養(yǎng)、年齡與性別、藥物、吸煙及疾病等多種因素能夠影響Hcy水平，其中遺傳因素和B族維生素缺乏是最主要的兩個(gè)因素。

近些年研究認(rèn)為，Hcy水平的升高與冠心病的發(fā)生明顯相關(guān)，是冠心病的新的危險(xiǎn)因素。在Josef Yayan等的一個(gè)綜述研究中，總共納入了2000年1月～2012年6月共計(jì)4 415篇Hcy及其他心血管標(biāo)志物與心血管事件相關(guān)性的研究報(bào)道［6］，以心血管事件作為終點(diǎn)，Hcy的 OR 值為 2.05，P ＜0.05，Hcy的升高與心血管事件危險(xiǎn)增加相關(guān)。LeiFeng等研究指出，冠心病患者血清Hcy水平較非冠心病患者明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，是冠心病的危險(xiǎn)因子［7］。本研究中，冠心病組血清Hcy水平高于非冠心病組，在校正了其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示Hcy水平的升高與冠心病的發(fā)生有相關(guān)性，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相符。此研究人群中Hcy的最佳分界點(diǎn)為16.60 μmol/L，隨著Hcy水平的升高，冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越高。劉璐璐研究報(bào)道吉林省德惠地區(qū)人群Hcy診斷冠心病的推薦值為13.05 μmol/L［8］，兩者試驗(yàn)結(jié)果的不同考慮與不同地域環(huán)境人群生活方式及飲食習(xí)慣的不同及兩項(xiàng)研究中納入患者的年齡及性別構(gòu)成比不同有關(guān)。

至于冠心病的病變程度與Hcy的關(guān)系，目前的研究結(jié)果尚不一致，目前一部分研究認(rèn)為Hcy與冠脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)，劉璐璐等試驗(yàn)中，入選了121例冠心病患者和200例對(duì)照組［8］，其研究中三支病變組患者血清Hcy(30.24±23.40)μmol/L，雙支病變組血清Hcy(24.06±18.92)μmol/L，單支病變組血清Hcy(17.63±13.68)μmol/L，三支病變組明顯高于雙支病變組，雙支病變組明顯高于單支病變組，且三組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。Shenoy等發(fā)現(xiàn)，使用Gensini評(píng)分體系對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估時(shí)，Hcy水平升高與 CAD嚴(yán)重程度成正相關(guān)［9］。目前也有研究結(jié)果顯示高Hcy增加冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，而與冠脈病變的狹窄程度無相關(guān)性，Naghshtabrizi的研究中，單支病變組、雙支病變組、三支病變的血清Hcy結(jié)果分別是(19.0±4.8)μmol/L、(22.5±5.3)μmol/L、(25.7±6.6)μmol/L，三組間Hcy水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但此研究中各組均為15個(gè)樣本量，樣本量較少［4］。在本研究中，冠心病各組血Hcy隨著病變支數(shù)的增加而增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，與Farshad結(jié)果一致，可能與樣本量較少有關(guān)，有待進(jìn)一步的大樣本試驗(yàn)加以證實(shí)。

目前對(duì)Hcy與冠心病冠脈病變程度的關(guān)系仍無定論，尚需進(jìn)一步研究，而且關(guān)于Hcy同時(shí)也有許多其他問題有待解決，如MTHFR基因多態(tài)性及Hcy與冠心病冠脈病變程度的嚴(yán)重關(guān)系，糾正高Hcy后能否改善動(dòng)脈硬化，Hcy的確切致動(dòng)脈硬化機(jī)制等尚需進(jìn)一步深入研究。本研究的資料來自新疆石河子地區(qū)的漢族居民、新疆的其他主要民族如維吾爾族、哈薩克族與漢族人群之間是否存在著民族差異，有待于進(jìn)一步進(jìn)行民族間的比較。