(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 疼痛科，遼寧 沈陽 110004)

腫瘤的發(fā)病率逐年上升，全世界每年新發(fā)病例超過1 000萬。疼痛是患者最常見、最恐懼的癥狀之一，引起或加重患者的焦慮、抑郁、憤怒等情緒，嚴(yán)重影響患者日?；顒印⒆岳砟芰?、交往能力及整體生活質(zhì)量，使患者身體和心理遭受雙重打擊[1]。統(tǒng)計(jì)顯示，89.1%的腫瘤患者存在焦慮癥狀，其中的68%存在中重度疼痛[2-3]。嗎啡及羥考酮緩釋劑等阿片類藥物常規(guī)用于治療中重度癌痛，但由于其耐受性、呼吸抑制等諸多不良反應(yīng)，限制了阿片類藥物的使用。因此，如何更好地緩解癌痛并且減少相關(guān)副作用是臨床醫(yī)生需要解決的問題。醫(yī)用臭氧具有抗炎、鎮(zhèn)痛、強(qiáng)氧化等作用，在疼痛治療中廣泛應(yīng)用[4]。楊繼群等[5]的研究表明三氧血回輸治療可提高晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量。本文旨在研究醫(yī)用臭氧聯(lián)合羥考酮緩釋劑治療中重度癌痛的臨床效果及對患者精神狀態(tài)、生活質(zhì)量的影響，指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年7月-2016年8月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院疼痛科收治的80例癌痛患者為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn):①所有患者經(jīng)影像學(xué)或者病理診斷為惡性腫瘤患者；②數(shù)字評價量表(numerical rating scale,NRS)≥5分。③疼痛時間＞3個月的慢性癌痛患者。排除標(biāo)準(zhǔn):①不能口服藥物及惡病質(zhì)患者；②阿片類藥物過敏及濫用者；③嚴(yán)重全身系統(tǒng)疾病、肝腎功能嚴(yán)重異常和精神疾病不能配合者；④醫(yī)用臭氧禁忌者:甲狀腺功能亢進(jìn)、6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺陷癥；⑤凝血功能障礙或血小板異常有自發(fā)出血傾向；⑥年齡＜80歲或＞20歲；⑦妊娠患者。采用隨機(jī)對照方法，分為聯(lián)合組和羥考酮組，每組40例，聯(lián)合組給予醫(yī)用臭氧聯(lián)合羥考酮緩釋劑治療，羥考酮組單純給予羥考酮緩釋劑治療。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，簽署知情同意書。

1.2 治療方法

醫(yī)用臭氧治療方法:采用自體血回輸技術(shù)，患者仰臥位，抽出患者肘部靜脈血100 ml，然后與100 ml濃度為47 mg/ml的醫(yī)用臭氧混合均勻后回輸至患者體內(nèi)，治療1次/d，共10次。

1.2.1 羥考酮緩釋劑鎮(zhèn)痛方法 非阿片類藥物耐受患者羥考酮緩釋劑起始劑量為10 mg；阿片類藥物耐受的患者將藥物等量換算后增加10%作為初始劑量，12 h口服1次。爆發(fā)痛處理:給予口服鹽酸嗎啡片，劑量為24 h使用的阿片類藥物換算成嗎啡口服用量的25%。第2天羥考酮緩釋劑劑量根據(jù)前1天阿片類藥物總量及NRS評分調(diào)整:NRS≥7分，劑量增加50%～100%；NRS≥4分，劑量增加25%～50%；NRS≤3分，維持原有劑量。經(jīng)過2～3 d滴定后將疼痛控制在NRS≤3分，爆發(fā)痛次數(shù)＜3次。

1.2.2 記錄指標(biāo)與處理 記錄兩組治療前、治療后2周、出院1個月的NRS評分、抑郁評分、生活質(zhì)量評分、羥考酮緩釋劑及嗎啡劑量。記錄治療過程中出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)并給予對癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)

NRS評分方法:用0～10共11個點(diǎn)來描述疼痛強(qiáng)度。0為無痛，10為最劇烈的疼痛。

抑郁評分使用抑郁自評量表(self-rating depressive scale,SDS):53～62分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，＞72分為重度抑郁。

生活質(zhì)量評分采用健康調(diào)查簡表(the MOS item short from health survey,SF-36)來評估患者的生活質(zhì)量，SF-36包括36個條目和8個維度，通過計(jì)算得出生理總分(physical component summary,PCS)和心理總分(mental component summary,MCS)數(shù)值。PCS為生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康4個維度的平均值；MCS為生命活力、社會功能、情感職能、心理健康4個維度的平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組數(shù)據(jù)多時間比較采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組患者的性別、年齡及疼痛持續(xù)時間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 兩組NRS評分及抑郁評分比較

兩組NRS評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果:①不同時間評分有差異(F=996.106，P=0.000)；②兩組評分無差異(F=1.201，P=0.276)；③兩組評分變化趨勢無差異(F=1.953，P=0.145)。兩組抑郁評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果:①不同時間評分有差異(F=70.185，P=0.000)；②兩組評分有差異(F=6.278，P=0.014)；③兩組評分變化趨勢無差異(F=4.754，P=0.100)。見表2。

2.3 兩組患者生活質(zhì)量評分情況

兩組PCS評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果:①不同時間評分有差異(F=451.896，P=0.000)；②兩組評分有差異(F=19.603，P=0.000)；③兩組評分變化趨勢有差異(F=13.014，P=0.000)。兩組MCS評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果:①不同時間評分有差異(F=294.452，P=0.000)；②兩組評分有差異(F=15.190，P=0.000)；③兩組評分變化趨勢有差異(F=6.120，P=0.003)。見表3。

2.4 兩組患者藥物用量比較

兩組羥考酮緩釋劑用量比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果:①不同時間的用量有差異(F=60.074，P=0.000)；②兩組用量無差異(F=3.015，P=0.086)；③兩組用量變化趨勢無差異(F=2.419，P=0.092)。兩組嗎啡用量比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果:①不同時間的用量有差異(F=9.715，P=0.000)；②兩組用量無差異(F=2.147，P=0.147)；③兩組用量變化趨勢有差異(F=10.019，P=0.000)。見表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)情況

兩組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，出現(xiàn)不良反應(yīng)患者給予對癥治療。兩組患者發(fā)生惡心嘔吐、嗜睡及瘙癢不良反應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，聯(lián)合組少于羥考酮組。聯(lián)合組患者在臭氧自體血回輸過程中發(fā)生惡心1例，頭暈、冷汗1例，休息后緩解。見表5。

表1 一般資料比較 (n =40)

表2 NRS評分及抑郁評分比較 (n =40，±s)

表2 NRS評分及抑郁評分比較 (n =40，±s)

注:?與羥考酮組比較，P ＜0.05

組別治療前治療后2周出院1個月NRS評分聯(lián)合組6.75±1.062.05±0.781.73±0.68羥考酮組6.63±1.132.33±0.762.03±0.73抑郁評分聯(lián)合組65.90±7.7954.43±5.90?51.73±5.96?羥考酮組64.63±7.2258.65±6.8155.78±6.23

表3 生活質(zhì)量評分比較 (n =40，±s)

表3 生活質(zhì)量評分比較 (n =40，±s)

注:?與羥考酮組比較，P ＜0.05

組別治療前治療后2周出院1個月PCS評分聯(lián)合組34.28±9.4966.70±7.52?74.70±6.69?羥考酮組36.79±9.1060.07±6.4365.35±6.72 MCS評分聯(lián)合組37.46±10.7064.85±7.15?71.23±5.67?羥考酮組38.13±11.1759.74±6.9262.96±6.30

表4 鎮(zhèn)痛藥物用量比較 (n =40，±s)

表4 鎮(zhèn)痛藥物用量比較 (n =40，±s)

注:?與羥考酮組比較，P ＜0.05

組別治療前治療后2周出院1個月羥考酮緩釋劑/mg聯(lián)合組57.50±15.1562.50±13.73?67.50±14.81?羥考酮組60.00±17.5469.00±13.5574.50±14.31嗎啡/mg聯(lián)合組34.63±11.7928.63±9.13?32.88±12.03?羥考酮組32.13±10.0634.00±9.8239.38±13.17

表5 不良反應(yīng)比較 [n =40，例(%)]

3 討論

癌痛是一種混合性疼痛，機(jī)制復(fù)雜，包括外周及中樞的神經(jīng)敏化、局部微環(huán)境改變及腫瘤自身的作用等。中重度癌痛的藥物治療主要為阿片類藥物，以口服為主，常見的不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、瘙癢、便秘等。目前國際上推薦癌痛治療使用聯(lián)合多模式鎮(zhèn)痛，即聯(lián)合使用作用機(jī)制不同的藥物或治療方法，減低每種藥物的劑量，相對降低藥物不良反應(yīng)，提高鎮(zhèn)痛效果[6]。本研究將醫(yī)用臭氧聯(lián)合奧施康定用于治療中重度癌痛，結(jié)果顯示醫(yī)用臭氧能夠減少阿片類藥物的用藥量及相關(guān)副作用，改善患者的精神狀態(tài)和生活質(zhì)量。

本研究選用羥考酮緩釋劑鎮(zhèn)痛的原因?yàn)?①羥考酮緩釋劑分為38%即釋部分和62%緩釋部分，因而能在1h內(nèi)迅速起效，又能12 h持續(xù)鎮(zhèn)痛。符合國際指南推薦的要求；②羥考酮口服生物利用度為87%，個體差異小。鎮(zhèn)痛強(qiáng)度較強(qiáng)，為嗎啡的2倍；③羥考酮緩釋劑易于滴定，SALZMAN等[7]研究認(rèn)為，羥考酮緩釋片在慢性中重度疼痛的滴定治療中與即釋片沒有明顯差別，兩者均具有良好的鎮(zhèn)痛作用；④與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用不存在明顯配伍禁忌[8]。本研究的觀察結(jié)果也顯示羥考酮緩釋劑可以很好的控制中重度癌痛，并改善患者焦慮、抑郁情緒，與以往研究報(bào)道一致[9-10]。

臭氧也稱三氧，被廣泛的用于臨床治療，具有氧化和氧飽和作用；激活糖的磷酸戊糖旁路，增加紅細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)、2，3二磷酸甘油酸含量，增加還原型輔酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)生成，從而增加組織氧供和維持紅細(xì)胞膜的完整性；可以發(fā)揮免疫激活和免疫調(diào)節(jié)作用；激活抗氧化酶，清除過多的自由基和過氧化物，減少對人體的損害[11]。

本研究結(jié)果顯示，臭氧的應(yīng)用減少鎮(zhèn)痛藥物用量，減少藥物相關(guān)副作用，考慮與以下因素有關(guān):①抗炎作用:臭氧抑制炎癥因子釋放，抑制前列腺素、緩激肽及致痛復(fù)合物的合成與釋放；擴(kuò)張血管，改善血液循環(huán)，提高局部氧濃度；誘導(dǎo)抗氧化酶，中和反應(yīng)氧化產(chǎn)物發(fā)揮抗炎作用。②刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，激活內(nèi)源性阿片肽水平，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。③氧自由基在外周及脊髓均有致痛作用，臭氧通過清除氧自由基起到鎮(zhèn)痛作用。④減輕腫瘤治療過程中的副作用，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤功能并能夠抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，減輕腫瘤本身導(dǎo)致的疼痛[12]。趙銘等[13]的研究也得出臭氧能夠有效抑制神經(jīng)病理性疼痛。SF36表格廣泛的用于評估患者的心理及軀體狀態(tài)，被認(rèn)為可以很好地體現(xiàn)患者的生活質(zhì)量及焦慮、抑郁情況，本研究顯示臭氧能夠明顯改善患者的生活質(zhì)量及抑郁狀態(tài)，與相關(guān)研究報(bào)道結(jié)論一致[14]?？紤]與臭氧提高患者免疫力、加快新陳代謝、疼痛減輕、不適感減輕、精神狀態(tài)改善等有關(guān)。

醫(yī)用臭氧的副作用為十萬分之七，臭氧在臨床應(yīng)用中的濃度為30～50 mg/ml，無致殘、死亡的病例報(bào)道[15-17]。本研究選擇47 mg/ml濃度的臭氧進(jìn)行自體血回輸治療，40例患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，僅有2例患者分別出現(xiàn)惡心、頭暈和出冷汗反應(yīng)，考慮與患者自身身體素質(zhì)欠佳有關(guān)，休息后緩解。在臭氧治療過程中，血液回輸速度不能過快，回輸時間30 min左右，并且在治療中密切觀察患者的反應(yīng)，及時發(fā)現(xiàn)問題，掌握好三氧血自體回輸?shù)倪m應(yīng)證和禁忌證，這樣能更好地避免或者降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

醫(yī)用臭氧配合羥考酮緩釋劑治療中重度癌痛，能夠減少阿片類藥物用量及相關(guān)副作用，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，明顯改善患者抑郁狀態(tài)和生活質(zhì)量，在癌痛的治療領(lǐng)域值得推廣。