(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 新生兒科,四川 瀘州 646000)
新生兒肺動脈高壓是指由于一種或多種因素導(dǎo)致新生兒肺血管阻力持續(xù)性增高,其具體病生理表現(xiàn)包括肺靜脈高壓、肺小血管痙攣、肺血管床面積減少及肺小動脈肌層增生等[1],是威脅新生兒生命健康的常見危重疾病之一。目前在臨床工作中,常規(guī)治療對改善新生兒肺動脈高壓療效有限,故本研究引入西地那非這種特異性較高的肺血管擴張劑與常規(guī)治療進行對照研究。新生兒肺動脈高壓患兒的血氣分析指標雖可反映患兒的缺氧癥狀,但缺氧癥狀恢復(fù)速度較肺動脈高壓快,不能完全依賴這一指標進行病程進展情況的判斷。本研究通過評定西地那非治療前后的療效,并測定腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)、內(nèi)皮素1(Endothelin-1,ET-1)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、血管緊張素1(Angiotensin-1,ANG-1)及白細胞介素8(Interleukin-8,IL-8)的水平變化,旨在深入了解其變化規(guī)律,進一步為新生兒肺動脈高壓的藥物選擇和治療效果提供評價指標,以及指導(dǎo)治療。
選取2010年5月-2017年5月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科住院治療的肺動脈高壓患兒136例作為研究對象,隨機分為觀察組(68例)與對照組(68例)。納入標準:①所有研究對象符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組最新發(fā)布的新生兒肺動脈高壓診治專家共識中的新生兒肺動脈高壓診斷標準[2];②所有研究對象的臨床癥狀、生命體征、心電圖、心臟彩超、胸部X射線片、心肌酶譜、肝功能等檢查可輔助診診斷新生兒肺動脈高壓;③所有研究對象日齡>14 d;④所有研究對象家屬均知情同意并自愿簽署知情同意書,經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。排除標準:①合并先天性心臟病以及先天性肺發(fā)育畸形的新生兒;②合并可引起繼發(fā)性肺動脈高壓疾病的新生兒;③合并嚴重循環(huán)、消化、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新生兒。
兩組研究對象確診后均給予常規(guī)治療:①積極進行鎮(zhèn)靜治療以減少耗氧。②糾正酸中毒以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。③經(jīng)血氣分析存在低氧血癥的患兒均給予高頻通氣,若高頻通氣1 h后動脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)仍然不能達到85%以上則予以吸入一氧化氮。④維持血壓在正常范圍,視情況予以適當擴容、應(yīng)用血管活性藥物。⑤預(yù)防性抗感染治療。
觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用西地那非治療,采用鼻飼給藥,劑量為1.0 mg/kg加注射用水1 ml,間隔6 h給藥。
1.3.1 療效判定相關(guān)指標測定 兩組研究對象在治療前后,均由同一位資深醫(yī)生通過GE多普勒超聲心動儀檢測所有研究對象三尖瓣反流速度,測量3個心動周期后根據(jù)簡化Bernoulli方程計算肺動脈壓(pulmonary arterial pressure,PAP)平均值。采用ABL520型自動血氣分析儀(丹麥Radiometer公司)檢測并記錄血氧飽和度(blood oxygen saturation,SpO2)、PaO2、動脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)及動脈血pH值。
1.3.2 血漿細胞因子測定 所有研究對象在采血氣分析時同時用肝素抗凝管采集外周2 ml,離心后取上清液,置于-80℃超低溫冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELASA)進行BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1及IL-8的測定,試劑盒均采購自美國R&D公司,嚴格按照試劑盒說明書操作步驟進行檢測。
數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件,計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,比較采用t檢驗,計數(shù)資料以頻數(shù)表示,比較采用Pearson χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
兩組患兒一般資料中日齡、體重、血壓及分娩方式比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。
兩組患兒治療前PAP、SpO2、PaO2、PaCO2及pH值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組患者PAP、SpO2、PaO2、PaCO2及pH值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),觀察組SpO2、PaO2及pH值高于對照組,PAP、PaCO2低于對照組。觀察組療效優(yōu)于對照組。見表2。
由表3可見,兩組患兒治療前BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1以及IL-8比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組患兒BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1及IL-8比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),觀察組ANG-1高于對照組,BNP、ET-1、TNF-α及IL-8低于對照組。
表1 兩組患兒一般狀況比較 (n =68,±s)
表1 兩組患兒一般狀況比較 (n =68,±s)
組別日齡/d體重/kg血壓/mmHg早產(chǎn)/例順產(chǎn)/例剖宮產(chǎn)/例觀察組2.61±0.712.23±0.8167.54±14.38103731對照組2.71±0.682.32±0.7768.18±13.2793533 t/χ2值0.4550.3600.1460.0000.0290.029 P值0.6520.7210.8851.0000.8640.864
表2 治療前后兩組患兒療效判定相關(guān)指標比較 (n =68,±s)
表2 治療前后兩組患兒療效判定相關(guān)指標比較 (n =68,±s)
注:t1、P1:兩組治療前比較;t2、P2:兩組治療后比較
組別PAP/mmhgSpO2/%PaO2/mmHgPaCO2/mmHgpH觀察組治療前62.18±7.3651.64±13.5738.89±10.7655.87±9.547.21±0.03治療后25.38±6.8696.45±12.4582.37±9.7636.7±10.877.37±0.02 t值16.35710.88213.3855.92819.846 P值0.0000.0000.0000.0000.000對照組治療前61.28±7.4652.18±14.1938.98±9.9756.74±10.277.22±0.04治療后29.39±7.1389.27±13.1174.58±9.8943.87±10.137.31±0.03 t值15.6149.82411.3373.9897.115 P值0.0000.0000.0000.0000.000 t1值0.3840.1230.0270.2780.894 P1值0.7030.9030.9780.7830.377 t2值2.0732.0782.5072.1587.442 P2值0.0450.0450.0170.0370.000
表3 治療前后兩組患兒血漿細胞因子水平比較 (n =68,±s)
表3 治療前后兩組患兒血漿細胞因子水平比較 (n =68,±s)
組別BNP/(μg/L)ET-1/(pg/ml)TNF-α/(ng /ml)ANG-1/(ng /ml)IL-8/(ng /ml)觀察組治療前25.17±1.82243.87±46.878.27±1.268.68±1.736.86±0.54治療后6.17±2.1947.56±20.874.87±0.7518.38±2.542.97±0.47 t值29.84017.11110.37014.11524.301 P值0.0000.0000.0000.0000.000
續(xù)表3
目前對于新生兒肺動脈高壓的發(fā)病機制尚在探索中,當患兒的肺動脈壓低于體循環(huán)動脈壓時出現(xiàn)右向左分流,進一步發(fā)展為新生兒肺動脈高壓[3],離子通道、基因表達、神經(jīng)體液因子表達、缺氧等多種因素也參與了新生兒肺動脈高壓的發(fā)病過程[4]。目前國內(nèi)對于新生兒肺動脈高壓尚沒有統(tǒng)一有效的治療方法,目前大部分醫(yī)院采取的治療措施包括:治療原發(fā)病,改善低氧血癥,糾正酸中毒來提供支持以及擴張肺血管來達到降低肺動脈壓力的目的[5]。但是,目前常規(guī)治療對改善新生兒肺動脈高壓所致的嚴重缺氧療效有限,因此本研究引入西地那非這種特異性較高的肺血管擴張劑來針對性降低肺動脈壓,這對于患兒的預(yù)后至關(guān)重要[6]。西地那非降低肺動脈壓改善肺血管病變的機制是通過抑制磷酸二酯酶活性來達到松弛肌細胞,進而達到擴張肺血管降低肺動脈壓的目的[7]。目前國外研究指出在新生兒肺動脈高壓的治療中西地那非有較高的安全性和有效性[8-9]。
本研究選取的BNP是由心室肌細胞分泌的一種神經(jīng)激素,當壓力負荷及容量負荷增大時BNP分泌增加。新生兒肺動脈高壓的患兒由于血流動力學(xué)的改變導(dǎo)致右向左分流,隨之容量負荷增加心室壁張力升高,進一步可導(dǎo)致患兒血中BNP升高[10]。研究表明,ET-1與新生兒肺動脈高壓發(fā)病有關(guān),是機體的一種調(diào)節(jié)血管舒縮的因子[11]。GIEN等[12]發(fā)現(xiàn)ET-1是參與肺動脈高壓形成的重要細胞因子之一。姚愛敏等[13]提出ET-1是通過增高收縮肺動脈導(dǎo)致肺血管阻力增加。TNF-α是一種調(diào)節(jié)肺循環(huán)的促炎癥細胞因子[14]。ITOH等[15]做出推論TNF-α可通過減少肺動脈平滑肌細胞前列腺環(huán)素生成而使肺血管收縮引起肺動脈高壓。TNF-α還可刺激呼吸道上IL-8的表達而導(dǎo)致肺部損傷[16]。Ang-1是一種具有較強促進血管生成作用的細胞因子[17]。姜濤等[18]推測Ang-1與誘導(dǎo)肺泡壁毛細血管床細胞凋亡有關(guān)。IL-8是一種重要的細胞趨化因子[19],當肺組織發(fā)生損傷時IL-8作為炎癥的主要趨化物質(zhì)在損傷的發(fā)生中起到重要起始因子的作用[20]。寒冰等[21]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α、ANG-1以及IL-8在肺動脈壓升高的發(fā)展過程中是相互作用的。綜上所訴本研究選取聯(lián)合檢測BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1及IL-8的水平,可以較為客觀地反映新生兒肺動脈高壓發(fā)病與否,在未行物理檢查的情況下推測新生兒的血管舒縮情況,監(jiān)測炎癥的進展從而推斷肺部損傷程度,并了解血管細胞的增值凋亡情況,達到進一步推測疾病的進展情況及嚴重程度的目的。
一氧化氮吸入、適當應(yīng)用血管活性藥物、預(yù)防性抗感染等,觀察組在上述綜合治療的基礎(chǔ)上加用西地那非,在控制相關(guān)變量的基礎(chǔ)上保證所有入組患者均得到充分積極有效的治療,同時在臨床研究的可控范圍內(nèi)最大程度地保證結(jié)果的可行性,綜合評估兩種治療方式的療效并聯(lián)合檢測研究對象血漿中BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1及IL-8的水平,在評價西地那非針對新生兒肺動脈高壓療效的基礎(chǔ)上探索相關(guān)細胞因子指標與新生兒肺動脈高壓的關(guān)系。本研究結(jié)果顯示,治療后兩組研究對象PAP、SpO2、PaO2、PaCO2及pH值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,觀察組SpO2、PaO2及pH值高于對照組,PAP及PaCO2低于對照組。說明西地那非較常規(guī)治療在患兒可監(jiān)測的療效指標上有明顯優(yōu)勢,在臨床中可推廣應(yīng)用。同時在接受不同治療后兩組研究對象BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1及IL-8比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,觀察組ANG-1高于對照組,BNP、ET-1、TNF-α及IL-8低于對照組。說明在新生兒肺動脈高壓的患兒中,接受西地那非治療后的患兒療效較接受常規(guī)治療的患兒更為優(yōu)異,同時可以反映血管修復(fù)的指標ANG-1更高,反映容量負荷、肺動脈收縮及炎癥相關(guān)的指標更低。這一聯(lián)合檢測可更為準確地反映新生兒肺動脈高壓的治療效果情況,在未來的臨床工作中可以推廣應(yīng)用。