朱 琰 嚴海風*

（上海市嘉定區(qū)馬陸鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務中心，上海 201801）

肥胖型高血壓患者在心血管疾病高危人群中占有很大比例，如何使此類患者的血壓有效降低一直是臨床高血壓治療的熱點問題之一[1]。肥胖型高血壓患者常常伴有機體代謝異常如血脂增高、胰島素抵抗、血尿酸升高等，使其并發(fā)心腦血管等疾病的危險性顯著增加[2]。因此，同時干預此類患者的血壓和肥胖，可以進一步降低2型糖尿病和心血管事件的發(fā)生率。氨氯地平作為一種能夠降低心肌代謝和心臟負荷發(fā)揮降壓作用的鈣離子拮抗劑[3]，因其能夠松弛血管、膽道和支氣管平滑肌，發(fā)揮對肝、腎、腦的保護功能而被臨床普遍應用。二甲雙胍是一種目前臨床常用口服降糖藥物[4]。除了使胰島素的敏感性增加以外，二甲雙胍還能通過腎小管重吸收鈉-鈣離子交換減少，降低血管平滑肌張力，而起到降低血壓的作用[5]。目前，氨氯地平聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型高血壓已有多篇研究報道，相關臨床試驗證實藥物聯(lián)用對于疾病治療的有效性，但這些臨床研究還存在以下問題，包括樣本量較小，試驗設計有一定差異，證據(jù)強度不高，研究質(zhì)量不一等。因此，本研究通過收集國內(nèi)外氨氯地平單用比較治療肥胖型高血壓與氨氯地平與二甲雙胍聯(lián)用的隨機對照試驗進行Meta分析，探討氨氯地平與二甲雙胍聯(lián)用在肥胖型高血壓患者是否能更有效的降脂、降壓，改善胰島素抵抗，減少不良反應，為臨床更合理治療肥胖型高血壓提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入排除標準

1.1.1 研究類型：隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象：原發(fā)性肥胖型高血壓患者，無并發(fā)癥，排除患有嚴重的肺、心、肝腎功能不全及孕婦、哺乳期的婦女。

1.1.3 干預措施：試驗組為二甲雙胍與氨氯地平聯(lián)合用藥；對照組為單用氨氯地平。

1.1.4 觀察指標：主要觀察指標包括：①血壓：降壓有效率參照中國高血壓療效評定標準（2007年制定）分為顯效：SBP＜120 mm Hg，DBP＜80 mm Hg；有效：SBP＜140 mm Hg，DBP＜90 mm Hg；無效：SBP≥140 mm Hg，DBP≥90 mm Hg。總有效率=顯效率+有效率；②血糖：包括空腹血糖及糖化血紅蛋白；③血脂：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）；④不良反應：主要不良反應包括頭痛、乏力、心悸、腹脹、低血糖、下肢水腫等。

1.1.5 排除標準：①研究為非隨機對照試驗的研究，以及重復發(fā)表文獻等；②研究中藥物非氨氯地平藥物相關；③研究中疾病非肥胖型高血壓相關；④無法提取結局數(shù)據(jù)的文獻。

表1 納入研究文獻一般特征（±s）

表1 納入研究文獻一般特征（±s）

注：TG-總膽固醇；TC-三酰甘油；HDL-高密度脂蛋白；LDL-低密度脂蛋白；FPG-空腹血漿葡萄糖水平；HbA1c-糖化血紅蛋白；ISI-胰島素敏感指數(shù)；FINS-胰島素；BMI-身體質(zhì)量指數(shù)；WHR-腰臀比

研究 年齡 性別比 病程 樣本量 干預措施 干預措施 療程 觀察指標治療組/對照組 男/女 治療組/對照組 治療組/對照組 治療組 對照組張靜 2013[7] (58.3±2.1)/(59.2±3.1) 50/30 (5.2±1.6)/(5.8±1.3) 40/40 氨氯地平5 mg qd;二甲雙胍0.25 g bid氨氯地平5 mg qd 2周 血壓;不良反應呂瑩康 2011[8] (65.4±4.7)/(66.7±5.8) 72/60 未提及 66/66 氨氯地平5 mg qd;二甲雙胍0.25 g bid氨氯地平5 mg qd6個月 血壓;不良反應金萍 2013[9] 54.4±11.6 88/80 5.5±2.5 56/56 氨氯地平5 mg qd;二甲雙胍0.25 g bid氨氯地平5 mg qd6個月 血壓;TC、TG、HDL、LDL;FPG、HbA1c、ISI、FINS李陽春2012[10] (58.7±1.8)/(59.4±1.1) 40/30 (4.6±0.6)/(5.3±0.4) 35/35 氨氯地平5 mg qd;二甲雙胍0.25 g tid氨氯地平5 mg qd 不明 血壓;不良反應繆小建 2013[11] 56.24±10.56 29/25 6.21±1.34 27/27 氨氯地平5 mg qd;二甲雙胍0.25 g bid 5 mg qd3個月 血壓;TC、TG、LDL;BMI;WHR夏忠艷 2013[12] 56.8/57.6 100/70 未提及 85/85 氨氯地平2.5 mg qd;二甲雙胍0.25 g tid氨氯地平氨氯地平2.5 mg qd6個月 血壓;TG;體質(zhì)量;沈萬民 2012[13] (56.2±6.7)/5 mg qd6個月 血壓;TC、TG、HDL、LDL;FPG;體質(zhì)量楊小琴 2013[14] 未提及 未提及 未提及 69/69 氨氯地平5 mg qd;二甲雙胍0.25 g bid(56.8±7.1) 40/28 未提及 34/34 氨氯地平5 mg qd;二甲雙胍0.25 g tid氨氯地平氨氯地平5 mg qd6個月 血壓;TC、TG、HDL、LDL;FPG、HbA1c;不良反應5 mg qd24周 血壓;TC、HDL、LDL;FPG、FINS;BMI、WHR;不良反應He HB,Zhao ZG 2012[15] (53.2±4.7)/(55.8±7.0) 69/51 未提及 60/60 氨氯地平5 mg qd;二甲雙胍0.5 g qd氨氯地平

表2 納入文獻質(zhì)量評價

1.2 文獻檢索：計算機檢索Cochrane library、EMbase、PubMed、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)（CNKI），檢索時間均從建庫至2013年10月。英文數(shù)據(jù)庫采用以下檢索式：“（metformin or diaformin）”and obesity or fat and hypertension or high blood pressure。中文數(shù)據(jù)庫則采用以下檢索式：“（二甲雙胍or格華止）and肥胖and高血壓”

1.3 評價方法

1.3.1 文獻篩選：由獨立的兩名研究者對初次檢索出的文獻進行篩選，遇到分歧達到一致。通過閱讀文章題目和摘要，如果為隨機對照試驗及半隨機對照試驗則閱讀全文，提取符合納入標準的文獻。

1.3.2 資料提取和質(zhì)量評價：兩名評價員分別按照檢索策略獨立完成檢索，并且按照資料提取表提取數(shù)據(jù)。納入研究按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0隨機對照試驗的質(zhì)量評價標準，主要評價項目包括：①隨機方法是否正確；②是否做到分配隱藏，方法是否正確；③是否采用盲法；④有無失訪或退出，是否采用治療意向性（ITT）分析[6]。所有評價項目均滿足者，發(fā)生偏倚的可能性最低，評為A級；如其中任何一項或多項僅部分滿足，則該研究存在相應偏倚的可能性為中等，評為B級；如其中任何一項均不滿足，則該研究存在相應偏倚的高度可能性，評為C級。如遇到分歧通過討論或者第三方協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計學分析：應用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的ReMan5.0軟件對研究數(shù)據(jù)進行Meta分析。計數(shù)資料用比值比（OR）或相對危險度（RR）作為療效分析統(tǒng)計量，計量資料采用加權均數(shù)差（MD）為統(tǒng)計量，二者均以95% CI表示。各納入研究結果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，若P＞0.1 和I2＜50%，采用固定效應模型進行分析，如果存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜ 0.1，I2＞50%），需分析研究異質(zhì)性來源，確定是否能采用隨機效應模型。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只進行描述性分析。必要時，采用敏感性分析檢驗結果的穩(wěn)定性。

2 結 果

2.1 納入文獻描述：最初共檢索出351篇文獻，其中中文數(shù)據(jù)庫330篇，英文數(shù)據(jù)庫21篇。經(jīng)閱讀標題、摘要排除非隨機對照試驗、非臨床研究及重復發(fā)表文獻共260篇后，還剩91篇文獻。查找這91篇文獻的全文，排除未達到納入標準的文獻82篇，最終納入9篇文獻（圖1）。納入研究的一般特征見表1；在所納入的9篇文獻中，4篇文獻提及了具體的隨機方法[9-11,15]，僅1篇提及了分配隱藏及盲法的實施[15]。結果9篇文獻中，1篇評為A級[15]8篇均評為B級。文獻質(zhì)量評價見表2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 降壓效果：5個研究[7-10,14]（n=532）報道了經(jīng)治療后降壓有效的患者的比例，由于呂瑩康[8]的研究與其他4個研究相比具有較大的臨床異質(zhì)性，故對具有同質(zhì)性的研究進行合并分析。異質(zhì)性檢驗結果顯示I2=0%，P=0.93，采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并。Meta 分析結果顯示：RR=1.22，95%CI（1.12，1.33），P＜0.00001，差異具有統(tǒng)計學意義（圖2）。

圖1 文獻篩選流程圖

圖2 二甲雙胍+氨氯地平VS氨氯地平降壓有效率比較

2.2.2 血糖變化：5個研究[9,12-15]（n=608） 報道了空腹血糖，異質(zhì)性檢驗結果顯示I2=98%，P＜0.00001，故采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合并。Meta 分析結果顯示：WMD=-0.51mmol/L，95% CI（-0.67，-0.34），P＜0.00001，差異具有統(tǒng)計學意義（圖3）；2個研究[9,14]報道了糖化血紅蛋白，異質(zhì)性檢驗結果顯示I2=100%，P＜0.00001，異質(zhì)性大，且限于研究數(shù)量及樣本量，不對其做Meta分析，僅作描述性分析，楊小琴等[14]和金萍[9]的研究中聯(lián)合用藥組治療前分別為6.17%[95%CI（5.79，6.25）；n=69]、6.01%[95%CI（5.61，6.41）；n=56]，而治療后分別為4.34%[95%CI（4.09，4.59）；n=69]、4.71%[95%CI（4.37，5.05）；n=56]，均較單藥組明顯降低糖化血紅蛋白，且差異具有統(tǒng)計學意義。

圖3 二甲雙胍+氨氯地平VS氨氯地平空腹血糖比較

2.2.3 不良反應發(fā)生率比較：共有4項研究[7-8,10-11]（n=420）比較了聯(lián)合用藥組及對照組患者發(fā)生腹脹、低血糖、頭痛、踝部水腫等不良反應的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗結果顯示I2=73%，P=0.01，采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結果顯示：RR=0.22，95%CI（0.04，1.38），P=0.11，差異無統(tǒng)計學意義（圖4）。

圖4 二甲雙胍+氨氯地平VS氨氯地平不良反應發(fā)生率

2.2.4 血脂變化：有6個研究[9,11-15]（n=662）報道了血膽固醇、血三酰甘油、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白的變化情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各組研究間I2均＞95%，且排除了患者血脂的基線水平、平均年齡、觀察時間、給藥劑量及研究的方法學質(zhì)量等因素后，仍無法判斷其異質(zhì)性來源，故對其僅進行描述性分析。金萍[9]等的研究中聯(lián)合用藥組和單藥組低密度脂蛋白從基線的變化分別為-0.67 mol/L[95%CI（–0.71，–0.63）；n=56]和–0.01 mol/L[95%CI（–0.09，0.07）；n=56]、高密度脂蛋白從基線的變化分別為2.49mol/L[95%CI（2.42，2.56）；n=56]和0.04 mol/L[95%CI（–0.09，0.17）；n=56]，兩組變化差異均有統(tǒng)計學意義；其余5篇文獻[11-15]高、低密度脂蛋白、血總膽固醇及三酰甘油的變化趨勢與上述研究相同，且差異均具有統(tǒng)計學意義。但He等[15]的研究中聯(lián)合用藥組和單藥組血總膽固醇從基線的變化分別為-0.19 mol/L[95%CI（–1.38，1.10）；n=60]和–0.08 mol/L[95%CI（–1.14，0.98）；n=60]差異均有統(tǒng)計學意義，而高密度脂蛋白從基線的變化分別為0.02mol/L[95%CI（-0.45，0.59）；n=60]和0.11 mol/L[95%CI（–-0.36，0.58）；n=60]，差異無統(tǒng)計學意義。

2.2.5 發(fā)表偏倚：圖5依次為血壓、空腹血糖的發(fā)表偏倚的漏斗圖，其中血壓的漏斗圖對稱且集中度較高，表明文獻研究質(zhì)量較高并且發(fā)表偏倚較小；而空腹血糖漏斗圖左下角有不同程度的殘缺，表明缺少小樣本的研究，或者有陰性研究未能發(fā)表，提示存在一定程度的偏倚。

圖5 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

肥胖型高血壓患者與一般高血壓相比，常常伴有機體代謝紊亂如血脂增高、胰島素抵抗、血尿酸升高等，使其并發(fā)心腦血管意外的風險顯著增加[16]。因此，同時干預此類患者的血壓和肥胖，可以進一步降低2型糖尿病和心血管事件的發(fā)生。二甲雙胍治療2型糖尿病的一線藥物，除了具有理想的降糖作用外，還具有一定的心血管保護效應，其中包括預防動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展、降低心血管事件風險[17]。本研究通過收集國內(nèi)外氨氯地平單用比較治療肥胖型高血壓與氨氯地平與二甲雙胍聯(lián)用的隨機對照試驗進行Meta分析，探討氨氯地平與二甲雙胍聯(lián)用在肥胖型高血壓患者的療效。

本系統(tǒng)評價結果顯示：與氨氯地平單藥組相比，二甲雙胍聯(lián)合氨氯地平用藥治療后收縮壓下降到140 mm Hg以下，舒張壓下降到90 mm Hg以下的患者比例明顯增加。雖然在9項RCT研究中，有3項研究因為對降壓效果的評判指標不同未進行研究合并，但是此3項研究均分別顯示二甲雙胍與氨氯地平聯(lián)合用藥組患者血壓的達標率均高于氨氯地平單藥組，差異具有統(tǒng)計學意義，上述結果表明二甲雙胍與氨氯地平有協(xié)同降壓的作用。聯(lián)合用藥組較單藥組降低空腹血糖水平0.51 mmol/L[WMD=-0.51 mmol/L，95% CI（-0.67，-0.34），P＜0.00001]；不良反應發(fā)生率方面聯(lián)合用藥組與單藥組無統(tǒng)計學差異（RR=0.22，95%CI 0.04，1.38）。在血脂評價方面，5篇中文文獻，均提示聯(lián)合用藥較單藥組能夠有效的降低血總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白；升高高密度脂蛋白，差異具有統(tǒng)計學效應，但是在He[15]的研究中，雖然血總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白顯示出相似的降低，差異具有統(tǒng)計學意義，但是在升高高密度脂蛋白方面，二甲雙胍聯(lián)合氨氯地平較氨氯地平組的差異并無統(tǒng)計學意義，故對于血脂指標的影響，各中外文獻研究結果不完全一致，尚待進一步的研究證實。

此外，本系統(tǒng)評價中尚有3個指標的異質(zhì)性檢驗結果顯示P＜0.1，I2＞50%，對二甲雙胍聯(lián)用氨氯地平的療效的總體趨勢進行分析評價，表明：氨氯地平與二甲雙胍聯(lián)用與單用氨氯地平相比其療效更佳，但此療效受以下因素影響：①患者的平均年齡、血脂、糖化血紅蛋白水平、空腹血糖水平、及病程基線在各研究之間存在一定差異；②給藥時間及給藥劑量不一致；③除去給藥以外的治療措施，運動、低鹽飲食等干預措施不一致；④療程時間不完全相同，有3項研究[4,7-8]療程時間短于6個月。

本系統(tǒng)評價納入研究設計和質(zhì)量存在一定的問題。符合納入標準的同類研究相對較少，療程劑量不夠統(tǒng)一，研究樣本量較小，觀測指標多采用臨床檢測指標且不完全相同，缺乏終點指標的相關研究，研究觀測時期較短。因此氨氯地平與二甲雙胍聯(lián)合治療是否能改善肥患者的代謝紊亂尚需進一步研究。今后應當通過設計嚴格的大樣本多中心隨機對照實驗，注意分配隱藏、盲法等；統(tǒng)一藥物治療劑量及其他干預措施；將臨床研究時間規(guī)范化；并且統(tǒng)一評判標準；長期隨訪，觀察患者改善狀況，監(jiān)測終點指標，對藥物聯(lián)用的臨床療效進行有效的評價。