杜志榮，柏小寅，徐 娜，張 昀，孫曉川，曾學(xué)軍

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 普通內(nèi)科， 北京 100730)

糖原累積癥(glycogen storage disease, GSD)是一種先天性糖原代謝酶缺陷導(dǎo)致的遺傳代謝性疾病[1]。根據(jù)酶缺陷或轉(zhuǎn)運(yùn)體的不同可分為10余種亞型[2]。GSD Ⅰa型約占GSD Ⅰ型的80%[3]， 其是因葡萄糖-6-磷酸催化亞基(glucose-6-phosphatase catalytic subunit,G6PC)基因突變，從而導(dǎo)致葡萄糖-6-磷酸酶-α(G6Pase-α)缺陷引起的一種常染色體隱性遺傳病。由于肝糖原分解及糖異生障礙， 導(dǎo)致

肝臟腫大[4]。此外，臨床常見表現(xiàn)包括空腹低血糖、高乳酸血癥、高脂血癥、高尿酸血癥、肝腺瘤、腎臟增大及生長遲緩等。同時，隨著患者年齡增長，還可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和佝僂病等?；疾〉膬和虺赡耆丝沙霈F(xiàn)身材矮小以及痛風(fēng)[5- 7]，但極少出現(xiàn)嚴(yán)重的骨骼畸形。北京協(xié)和醫(yī)院普通內(nèi)科收治1例c.648G>T(p.Leu216Leu)純合致病突變的GSD Ⅰa型患者，伴嚴(yán)重全身多發(fā)骨骼畸形，臨床極為罕見，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 病例

患者，男性，23歲，因腹膨隆、饑餓后心悸和發(fā)育遲緩23年，骨骼畸形6年收入北京協(xié)和醫(yī)院。5月齡時發(fā)現(xiàn)腹部膨隆，超聲示：肝大；晨起或夜間易饑餓伴心悸，進(jìn)食后可緩解，且易鼻出血和牙齦出血，伴生長發(fā)育遲緩。17歲查肝腎功能：ALT 122 IU/L，AST 136 IU/L，GGT 344 IU/L，ALP 36 IU/L，UA 857 μmol/L，BG 3.04 mmol/L;骨齡片：12.8歲，左手骨質(zhì)軟化;雙膝關(guān)節(jié)X線：正常;腹部CT：脂肪肝，肝臟多發(fā)血管平滑肌脂肪瘤可能；雙腎體積增大；雙腎多發(fā)血管平滑肌脂肪瘤;隨后出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)外翻畸形，伴負(fù)重時疼痛。19歲查膝關(guān)節(jié)X線：雙膝外翻改變。此后逐漸出現(xiàn)脊柱、胸骨、鎖骨、雙肘和雙膝關(guān)節(jié)畸形，伴明顯活動受限，并開始長期臥床，逐漸出現(xiàn)肌肉萎縮。大便2 ～ 3次/日，為黃色糊狀軟便，體質(zhì)量近2年減輕6 kg。家族史：父母體健，非近親結(jié)婚，1弟體健，無遺傳性疾病家族史。

查體：體質(zhì)量19 kg，身高110 cm，多發(fā)骨骼畸形(胸廓明顯畸形、脊柱后突及復(fù)雜畸形、雙膝明顯外翻畸形)，肝大，肋下8 cm，質(zhì)軟，無壓痛。雙上肢近端肌力Ⅲ+，遠(yuǎn)端肌力Ⅳ-，雙下肢近端肌力Ⅲ+，遠(yuǎn)端肌力Ⅳ-，第二性征發(fā)育遲緩，陰毛Tanner Ⅰ期，智力發(fā)育正常。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

動脈血乳酸4.5 mmol/L、GGT 201 U/L、ALP 620 U/L、AST 83 U/L、ALT 74 U/L、TG 1.86 mmol/L(0.45～1.70)、P 0.56 mmol/L(0.81～1.45)、Ca 2.28 mmol/L(2.13～2.70)、UA 647 μmol/L、Glu 2.8 mmol/L。腹盆增強(qiáng)CT(圖2)：肝臟增大；肝臟多發(fā)低密度影，較大約3.0 cm×2.4 cm，多發(fā)腺瘤可能；雙腎多發(fā)低密度影，考慮血管平滑肌脂肪瘤。骨病方面：PTH 8.8 pg/mL(12.0～65.0)、β～CTX 1.570 ng/mL(0.26～0.512)、T-25OHD 11.7 ng/mL(8.0～50.0)、1,25(OH)2D346.64 pg/mL(19.6～54.3)。BGP 1.55 ng/mL(1.8～8.4)。磷廓清試驗(yàn)：實(shí)測TRP(腎小管磷重吸收)0.95(0.52～0.95)；磷廓清指數(shù)0.81 mmol/L(0.80～1.35 mmol/L)。骨密度：T值-7.1 ～ -7.9。全身X線：脊柱、胸腰椎側(cè)彎伴旋轉(zhuǎn)畸形；雙側(cè)肋骨骨質(zhì)疏松伴走行扭曲；雙側(cè)股骨及脛腓骨多發(fā)生長障礙線；雙側(cè)膝關(guān)節(jié)外翻畸形(圖3)?；颊呒捌涓改竿庵苎狦6PC基因分析結(jié)果：在患者G6PC基因外顯子5中檢測到c.648G>T(p.Leu216Leu)純合致病突變，父母均為該突變攜帶者。考慮GSD Ⅰa型診斷明確。

arrows showed homozygosis c.648G>T(p.Leu216Leu) splice mutation in the fifth exon was detected in this patrent which was carried in his parents圖1 患者及其父母外周血G6PC基因分析Fig 1 G6PC gene analysis of the patient and his parents

圖2 肝腺瘤CT表現(xiàn)Fig 2 CT manifestations of hepatic adenoma

圖3 雙側(cè)膝關(guān)節(jié)改變Fig 3 Changes of bilateral knees

1.3 治療方法及效果

予生玉米淀粉，每次40 g，每日4次，同時予補(bǔ)鈣及堿化尿液等治療。治療3個月后隨診，患者空腹血糖控制于5 ～ 7 mmol/L。每日可步行數(shù)步。復(fù)查GGT 65 U/L、ALP 936 U/L、AST 29 U/L、ALT 13 U/L、TG 1.93 mmol/L、P 0.79 mmol/L、Ca 2.26 mmol/L、UA 313 μmol/L；靜脈乳酸3.29 mmol/L。骨密度較前好轉(zhuǎn)。

2 討論

通常結(jié)合該患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查，并依據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會2014年的GSD Ⅰ型診療指南[5]，可診斷高度懷疑GSD Ⅰa型。但本例患者骨骼畸形尤其明顯，尚未見有類似報道，而GSD XI型可表現(xiàn)為膝內(nèi)翻或膝外翻、佝僂病、空腹低血糖和肝腫大等，故需與GSD XI型相鑒別。本例患者通過葡萄糖- 6-磷酸催化亞基(glucose- 6-phosphatase catalytic subunit, G6PC)基因檢測明確診斷為GSD Ⅰa型。

研究發(fā)現(xiàn)，GSD Ⅰa型患者的骨密度與代謝控制水平相關(guān)。低血糖導(dǎo)致骨基質(zhì)蛋白的非酶糖基化受損或糖基化酸血癥影響基質(zhì)蛋白，從而抑制骨膠原及基質(zhì)合成。高乳酸血癥及代謝性酸中毒可提高骨磷酸鹽重吸收。酸中毒可抑制成骨細(xì)胞活性并導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，這些代謝導(dǎo)致骨的礦物質(zhì)成分丟失[8]。慢性酸中毒及高脂血癥亦加速了骨質(zhì)減少的進(jìn)展[9]。該患者的骨骼畸形可能與上述機(jī)制相關(guān)。

目前主要通過營養(yǎng)支持的方法，幫助GSD Ⅰa型患者維持正常血糖，從而避免頻發(fā)低血糖導(dǎo)致的并發(fā)癥[1]。GSD診療指南[5]建議：口服生玉米淀粉，限制果糖及半乳糖的攝入。其他治療：1)出現(xiàn)肝腺瘤的患者定期復(fù)查肝臟影像學(xué)。2)治療高尿酸血癥。3)補(bǔ)充維生素及鈣。4)向患者父母及其家屬提供基因咨詢[3, 10]。

早期診斷和治療可提高生活質(zhì)量，減輕器官損害，延長生存期。本例患者因未能早期診斷及治療，逐漸出現(xiàn)重度骨質(zhì)疏松，骨骼畸形，因長期臥床出現(xiàn)明顯肌肉萎縮，失去生活自理能力，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，同時給家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。希望通過討論GSD Ⅰa型的常見臨床表現(xiàn)、少見骨骼畸形以及目前有效的治療方法，提高臨床醫(yī)師對GSD Ⅰa型的認(rèn)識。