王新亭 張傳雷 陳曉琦 冀愛(ài)英 袁媛 陳欣菊

【摘要】 目的 觀察三氧化二砷輔助治療肝癌癌性疼痛的臨床療效。方法 將40例肝癌癌性疼痛患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組20例，對(duì)照組給予嗎啡緩釋片口服治療，觀察組給予嗎啡緩釋片口服的同時(shí)給予三氧化二砷規(guī)律輸注，14天為一療程。觀察兩組患者VAS評(píng)分、嗎啡緩釋片用量、疼痛緩解持續(xù)時(shí)間、爆發(fā)痛次數(shù)及生存質(zhì)量改善率。結(jié)果 觀察組治療14天后的VAS評(píng)分低于對(duì)照組，嗎啡用量少于對(duì)照組，疼痛緩解持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組長(zhǎng)，爆發(fā)痛次數(shù)較對(duì)照組少，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或0.01）。觀察組生存質(zhì)量改善率為65%（13/20），對(duì)照組生存質(zhì)量改善率為30%（6/20），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.912，P=0.027），觀察組生存質(zhì)量改善率更高。三氧化二砷治療不良反應(yīng)率為20%（4/20），經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，不影響持續(xù)治療。結(jié)論 三氧化二砷聯(lián)合嗎啡緩釋片能夠有效緩解肝癌癌性疼痛，且緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，同時(shí)可以減少嗎啡的用量及爆發(fā)痛的次數(shù)，改善患者的生存質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性肝癌；癌性疼痛；三氧化二砷

中圖分類號(hào)：R735.7 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.03.016

【Abstract】 Objective To observe the clinical efficacy of arsenic trioxide in the adjuvant treatment of liver cancer.Methods 40 liver cancer patients with cancerous pain were randomly divided into observation group and control group，with 20 cases in each group. The control group were given morphine sustained release tablets orally. The observation group were given morphine sustained release tablets while regularly injecting arsenic trioxide，with 14 days as a course of treatment. VAS score，the dosage of morphine sustained release tablets，the duration of pain relief，the outbreaks of cancerous pain and the improvement rate of the quality of life were observed between the two groups. Results After 14 days of treatment，the VAS score of the observation group was lower than that of the control group，the dosage of morphine was less，the duration of pain relief was longer and the outbreaks of cancerous pain were less than those of the control group，difference was statistically significant（P<0.05 or 0.01）. The improvement rate of quality of life was 65% （13/20） in the observation group and 30% （6/20） in the control group，difference was statistically significant（χ2=4.912，P=0.027），the improvement rate of quality of life was higher in the observation group. The adverse reaction rate of arsenic trioxide treatment was 20% （4/20），which improved after symptomatic treatment，and did not affect continuous treatment.Conclusion Arsenic trioxide combined with morphine sustained release tablets can effectively relieve the pain of liver cancer for a long time. At the same time，it can reduce the dosage of morphine and the outbreaks of cancerous pain，and improve the quality of life of patients.

【Key words】 primary carcinoma of liver； cancerous pain； arsenic trioxide

原發(fā)性肝癌的發(fā)病率居我國(guó)惡性腫瘤的第三位，死亡率居第二位，為臨床常見(jiàn)惡性腫瘤[1]。由于肝癌惡性程度高，早期臨床癥狀表現(xiàn)不明顯，因此許多肝癌患者臨床確診時(shí)已是中晚期，已失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。中晚期肝癌患者常出現(xiàn)肝區(qū)、腹部劇烈的疼痛癥狀，癌性疼痛是此類患者最難以忍受的臨床癥狀之一。研究顯示，75%～95%的晚期癌癥患者飽受著疼痛的折磨，癌性疼痛極大地影響患者的生活質(zhì)量與預(yù)后[2]。臨床廣泛采用阿片類藥物緩解此類患者的癌性疼痛[3]，而長(zhǎng)期服用此類藥物容易成癮及耐受性，而且許多患者不能耐受其惡心、便秘、頭暈等不良反應(yīng)，甚至部分患者對(duì)單純的鎮(zhèn)痛藥物耐受，鎮(zhèn)痛效果并不理想。三氧化二砷俗稱砒霜，自古就被中醫(yī)藥用來(lái)治療多種疾病如潰瘍、瘟疫、瘧疾等[4]，近年研究發(fā)現(xiàn)三氧化二砷對(duì)肝細(xì)胞癌有廣泛的治療作用，如抑制肝癌細(xì)胞的增生、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、影響肝癌細(xì)胞端粒酶活性、抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性等[5]。已有相關(guān)報(bào)道顯示三氧化二砷能改善肝癌疼痛[6]，但其針對(duì)肝癌癌性疼痛的相關(guān)研究并不多，筆者嘗試在嗎啡控釋片基礎(chǔ)上應(yīng)用三氧化二砷針劑輔助治療肝癌癌性疼痛，現(xiàn)匯總報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2013～2016年河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床收集伴有癌性疼痛的肝癌患者40例，分為治療組和對(duì)照組，其中治療組男性16例，女性4例，最小年齡44歲，最大年齡76歲，平均（57.0±6.3）歲，合并乙肝肝硬化患者16例，合并丙肝肝硬化患者4例，肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)3例， B級(jí)17例，VAS評(píng)定中度疼痛12例，重度疼痛8例。對(duì)照組患者20例，其中男性15例，女性5例，最小年齡46歲，最大年齡78歲，平均（60.0±5.8）歲，合并乙肝肝硬化患者17例，合并丙肝肝硬化患者3例，肝功能Child-Pugh分級(jí) A級(jí)4例，B級(jí)16例，VAS評(píng)定中度疼痛12例，重度疼痛8例。兩組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：符合2011年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》的BCLC C期的原發(fā)性肝癌患者；符合癌性疼痛軀體痛的患者[7]；參照視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分（VAS）評(píng)定，疼痛強(qiáng)度屬于中、重度疼痛者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心血管疾病患者；呼吸系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者；精神障礙患者；神經(jīng)病變患者；血液系統(tǒng)疾病患者；肝功能Child-Pugh分級(jí) C級(jí)患者。

1.3 治療方法

對(duì)照組：①對(duì)于未使用止痛藥患者，先給予嗎啡緩釋片（美菲康，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930001）10 mg，Q 12 h口服治療，在治療過(guò)程中出現(xiàn)VAS評(píng)分大于3分的疼痛按照劑量滴定增加幅度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行滴定[7]；②已經(jīng)使用阿片類止痛藥患者，將患者止痛藥物與阿片類止痛藥之間的換算關(guān)系[8]換算成嗎啡緩釋片，繼續(xù)給予原劑量口服治療癌性疼痛，并根據(jù)患者的疼痛程度調(diào)節(jié)嗎啡的滴定劑量。治療組：①對(duì)于未使用止痛藥患者，治療方法同對(duì)照組，同時(shí)注射三氧化二砷15 mg/日；②已經(jīng)使用阿片類止痛藥患者，將患者止痛藥物換算成嗎啡緩釋片，繼續(xù)給予原劑量20%口服，同時(shí)注射三氧化二砷15 mg/日，并根據(jù)患者的疼痛程度調(diào)節(jié)嗎啡的滴定劑量。在上述治療過(guò)程中備用短效嗎啡治療爆發(fā)痛，治療周期為14天，治療組及對(duì)照組治療前VAS評(píng)分為（6.9±1.3）分及（6.6±1.5）分，嗎啡用量為（80.1±15.9）mg及（82.4±16.3）mg，兩組患者治療前VAS評(píng)分、嗎啡用量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組患者基礎(chǔ)對(duì)癥支持治療均衡一致。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察治療后兩組患者VAS評(píng)分、治療全程兩組嗎啡緩釋片用量、患者疼痛緩解持續(xù)時(shí)間（即從疼痛開(kāi)始緩解至疼痛再次加重，要求給藥的時(shí)間）、全程爆發(fā)痛次數(shù)，根據(jù)患者治療前后 Karnofsky 評(píng)分變化情況，評(píng)價(jià)兩種方法對(duì)患者生存質(zhì)量的影響[3]，觀察應(yīng)用三氧化二砷的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者疼痛及相關(guān)指標(biāo)的比較

觀察組治療14天后的VAS評(píng)分低于對(duì)照組，嗎啡用量少于對(duì)照組，疼痛緩解持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組長(zhǎng)，爆發(fā)痛次數(shù)較對(duì)照組少，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或0.01）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者生存質(zhì)量比較

觀察組生存質(zhì)量改善患者13例，穩(wěn)定患者4例，惡化患者3例，生存質(zhì)量改善率為65%（13/20）；對(duì)照組生存質(zhì)量改善患者6例，穩(wěn)定患者10例，惡化患者4例，生存質(zhì)量改善率為30%（6/20），兩組生存質(zhì)量改善率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.912，P=0.027），觀察組生存質(zhì)量改善率更高。

2.3 三氧化二砷的不良反應(yīng)

應(yīng)用三氧化二砷治療， 1例患者出現(xiàn)惡心癥狀，1例患者出現(xiàn)乏力癥狀，2例患者出現(xiàn)心悸癥狀，不良反應(yīng)率為20%（4/20），經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，不影響持續(xù)治療。

3 討論

目前早期肝癌患者應(yīng)用肝切除術(shù)、熱消融術(shù)及肝移植手術(shù)等治療已取得較大進(jìn)展，但大量患者確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，而針對(duì)晚期原發(fā)性肝癌主要以全身系統(tǒng)性藥物治療為主，包括：分子靶向治療、化療、免疫及中醫(yī)藥等治療方法[9～10]。而癌性疼痛是此期肝癌患者常見(jiàn)的臨床癥狀之一。癌痛是一種機(jī)制獨(dú)特而復(fù)雜的慢性疼痛，它嚴(yán)重影響患者的體力活動(dòng)、心理狀態(tài)及人際交往等，大大降低了患者的生活質(zhì)量，進(jìn)而縮短生存時(shí)間[11]，目前許多指南將疼痛列為腫瘤患者的生命體征。嗎啡是此類疼痛的重要干預(yù)藥物[12]，但其耐藥性及惡心、嘔吐、便秘、頭暈等不良反應(yīng)嚴(yán)重限制了其應(yīng)用。動(dòng)物及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明，三氧化二砷對(duì)肝癌細(xì)胞有抑制生長(zhǎng)及增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用，重要的是，臨床觀察提示其能改善肝癌癌性疼痛及生活質(zhì)量[13～14]。肝癌癌性疼痛是臨床難題，因此，觀察在嗎啡控釋片基礎(chǔ)上應(yīng)用三氧化二砷針劑治療肝癌癌性疼痛的效果，具有現(xiàn)實(shí)意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用三氧化二砷針劑可減少患者應(yīng)用嗎啡的劑量，減少癌性疼痛的爆發(fā)次數(shù)，改善疼痛緩解時(shí)間，對(duì)患者的治療起到積極影響。中晚期肝癌生存期短，多與基礎(chǔ)肝病并存，肝功能基礎(chǔ)差，且肝癌細(xì)胞本身存在著天然的多藥耐藥性，對(duì)化療及放療不敏感，分子靶向治療為目前腫瘤治療的熱點(diǎn)，索拉非尼為晚期肝癌的推薦治療已進(jìn)入多個(gè)臨床指南，能延長(zhǎng)近2個(gè)月生存時(shí)間[15]，但由于價(jià)格昂貴及不良反應(yīng)限制其廣泛應(yīng)用，且對(duì)肝癌的癌性疼痛未有顯著作用。三氧化二砷針劑價(jià)格低廉，不良反應(yīng)相對(duì)較少，可作為中晚期肝癌的治療選擇之一，我們的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用三氧化二砷針劑2周后患者的一般情況較前改善，僅4列患者出現(xiàn)惡心、乏力、心悸等不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)，而其他患者無(wú)明顯不良反應(yīng)，這與江偉等人[16]的研究結(jié)果類似。有研究[17]指出，腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞產(chǎn)生和分泌致痛介質(zhì)，并使其他細(xì)胞如神經(jīng)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等分泌腫瘤壞死因子α、前列腺素E、內(nèi)皮素、白細(xì)胞介素 1、白細(xì)胞介素6等介質(zhì)致敏或激活初級(jí)傳入感覺(jué)神經(jīng)元上的特異受體而發(fā)揮作用，導(dǎo)致癌痛的產(chǎn)生和維持。而癌性疼痛最好的鎮(zhèn)痛方法應(yīng)該是針對(duì)病因的治療，通過(guò)治療可以使一些腫瘤病灶縮小，減輕癌腫對(duì)神經(jīng)、血管的壓迫及對(duì)內(nèi)臟、骨骼等的侵犯?；A(chǔ)研究提示，三氧化二砷針劑通過(guò)抑制肝癌細(xì)胞的增生、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、影響肝癌細(xì)胞端粒酶活性、抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性、激活免疫系統(tǒng)等抗腫瘤作用，在臨床觀察中同樣發(fā)現(xiàn)其有改善患者生活質(zhì)量及生存期作用[17]，可見(jiàn)采用三氧化二砷針劑治療此類患者是較好選擇，但其作用機(jī)制復(fù)雜，值得進(jìn)一步研究。

癌性疼痛為終末期肝癌的常見(jiàn)臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者的生存生活質(zhì)量，而此類患者往往并存腹水、黃疸等門脈高壓及肝功能明顯減退表現(xiàn)，且應(yīng)用阿片類藥物出現(xiàn)的嚴(yán)重惡心、便秘、頭暈等癥狀尤為明顯，而水楊酸制劑容易損傷胃腸黏膜，誘發(fā)消化道出血等癥狀[7，9]，臨床迫切需要其他藥物能輔助改善肝癌癌性疼痛。三氧化二砷價(jià)格低廉，獲得方便，不僅可以輔助改善患者癌性疼痛，而且能改善患者生存質(zhì)量，其缺點(diǎn)是對(duì)患者肝功能及一般狀況要求相對(duì)較高，肝功能Child-Pugh分級(jí) C級(jí)的患者應(yīng)慎用，此類患者對(duì)三氧化二砷普遍不耐受，而我們對(duì)此類患者嘗試用華蟾素針劑治療同樣取得了較好效果，將做進(jìn)一步的觀察研究。

本研究缺點(diǎn)為樣本量較小，且終末期肝癌伴隨干擾因素較多，一定程度上影響了結(jié)果的可靠性，而在有限的時(shí)間內(nèi)改善終末期肝癌一般狀況仍顯示三氧化二砷輔助治療的獨(dú)特價(jià)值，臨床可對(duì)其做進(jìn)一步實(shí)踐，并對(duì)其作用機(jī)制作深入探討。

參 考 文 獻(xiàn)

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