許繼志，陳鐵強(qiáng)，劉華

（湖南長沙市婦幼保健院兒科，湖南 長沙 410007）

原發(fā)性免疫缺陷?。╬rimary immunodifficiency disease,PID）是指主要由單基因突變等遺傳因素引起的機(jī)體免疫細(xì)胞和免疫分子缺陷的一類疾病。目前發(fā)現(xiàn)的原發(fā)性免疫缺陷?。≒ID）包括250多個病種，主要包括吞噬細(xì)胞障礙、補(bǔ)體缺陷、T細(xì)胞缺陷和抗體缺陷等[1]。PID可在新生兒期發(fā)病，臨床癥狀重，預(yù)后極差，如果不能得到及時的診斷和治療，多在2歲內(nèi)死亡。新生兒期的原發(fā)性免疫缺陷病發(fā)病率相當(dāng)?shù)?，臨床表現(xiàn)多樣而無特征性臨床表現(xiàn)，故易被臨床工作者所忽視[2]。本院2005年至今共診斷原發(fā)性免疫缺陷病例5例。現(xiàn)將該例患兒及其家系的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行比較，分析免疫缺陷病新生兒期患兒的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2005年6月～2017年5月本院新生兒科收治的并被診斷為原發(fā)性免疫缺陷征患兒。其診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年泛美免疫缺陷病（Pan-American Group for Immunodeficiency,PAGID）和歐洲免疫缺陷病協(xié)會（European Society for Immunodeficiencies,ESID）提出PID的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，其中診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①反復(fù)的呼吸道、消化道、皮膚等部位感染；②30 d內(nèi)的新生兒絕對淋巴細(xì)胞計數(shù)低于3×109/L，CD3+T淋巴細(xì)胞低于0.20；③絲裂原增殖反應(yīng)低于健康對照組的10%或循環(huán)中出現(xiàn)母體淋巴細(xì)胞。

1.2 方法 通過查閱臨床病歷資料，詳細(xì)記錄患兒性別、日齡、出生體質(zhì)量等臨床資料，并記錄首發(fā)癥狀、體征，實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，以及治療和隨訪結(jié)果，并對資料進(jìn)行回顧性分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共收治5例新生兒原發(fā)性免疫缺陷病患兒，其中2例診斷為重度聯(lián)合免疫缺陷?。⊿evere combined immunodeficiency disease,SCID），1例為omenn綜合征患兒，其余2例由于條件所限未確定病名。5例患兒中男4例，女1例；5例患兒全部為足月兒；其出生體質(zhì)量2 350～3 590 g，平均體質(zhì)量（3 165±637）g；5例Apgar評分正常。其中2例患兒母親為高齡產(chǎn)婦，都有妊娠期高血壓病史；1例患兒母親有妊娠期婦科炎癥病史。5例均否認(rèn)家族中遺傳病病史。入院時日齡7～25 d，見表1。

2.2 文獻(xiàn)檢索情況 未檢索到新生兒原發(fā)性免疫缺陷病的中文相關(guān)文獻(xiàn)。

2.3 臨床特征 全部病例均有發(fā)熱，并伴反復(fù)感染，感染部位主要是呼吸道和消化道（4例診斷為新生兒肺炎，1例為慢性腹瀉，2例合并顱內(nèi)感染，1例合并真菌感染），其中2例符合宮內(nèi)發(fā)育遲緩的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在5例PID患兒中：1例合并先天性心臟病，有顱內(nèi)出血1例。體格檢查：皮疹1例，肝臟腫大2例次，脾臟腫大2例次，見表1。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)均小于＜3×109/L，其中2例外周血淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)多次檢查均＜1.5×109/L的患兒，經(jīng)X線胸片檢查未見胸腺影。5例患兒均有血小板減少（血小板計數(shù)37×109～96×109/L）。由于實(shí)驗(yàn)條件所限制，只有3例患兒檢測了血液中免疫球蛋白的濃度，3例血清IgG、IgM均低于正常新生兒均值。

2.5 隨訪結(jié)果 5例患者在住院期間采用輸注人血丙種球蛋白、抗感染等綜合治療。2例因經(jīng)濟(jì)困難放棄治療，2例轉(zhuǎn)上級醫(yī)院繼續(xù)治療，1例好轉(zhuǎn)出院?，F(xiàn)存活1例，1例死亡，其余3例失訪，見表1。

表1 5例新生兒先天性免疫缺陷病綜合征患兒的臨床特征及預(yù)后Table 1 The clinical characteristics and prognosis of 5 patients with PID

3 討論

新生兒先天免疫系統(tǒng)主要依賴粒細(xì)胞（主要是中性粒細(xì)胞）、抗原呈遞細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell,NK）和補(bǔ)體來實(shí)現(xiàn)。隨著胎兒的出生，外周血中的中性粒細(xì)胞急劇增加，可達(dá)到14 500～28 000/μl（足月兒）和14 000～41 000/μl（早產(chǎn)兒），在出生10 d左右逐漸恢復(fù)到接近正常成人水平[4]。但是對于小于32周的早產(chǎn)兒其機(jī)體制造中性粒細(xì)胞能力稍弱，其總體中性粒細(xì)胞的質(zhì)量也較差[5]。在新生兒期，巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞同樣的對外界病原體的反應(yīng)能力較差；相對應(yīng)的是機(jī)體C3、C4等補(bǔ)體系統(tǒng)不完善，直至出生后12～18個月才達(dá)到成人水平[6]。新生兒的獲得性免疫系統(tǒng)包括細(xì)胞免疫反應(yīng)（T淋巴細(xì)胞）和體液免疫反應(yīng)（B淋巴細(xì)胞）。雖然B細(xì)胞數(shù)量多于成人，新生兒的體液免疫系統(tǒng)在出生后仍處于低水平狀態(tài)，新生兒幾乎完全依賴于從母體獲得IgG；但是胎齡小于32周的早產(chǎn)兒其血漿中IgG的數(shù)量較早產(chǎn)兒明顯減少。IgA、IgM和IgE由于不能通過母體胎盤，在新生兒血液中處于相當(dāng)?shù)偷乃健Ｍ瑯拥膶τ赥細(xì)胞，其數(shù)量較成人明顯減少[7]。目前認(rèn)為新生兒期T淋巴細(xì)胞總數(shù)絕對細(xì)胞總數(shù)小于2 500/μl或總CD3+T細(xì)胞計數(shù)小于1 500/μl即提示T細(xì)胞缺乏。

PID被認(rèn)為是一組與遺傳密切相關(guān)的疾病，其突變基因主要為RAG，WAS等；其遺傳方式主要為常染色體顯性遺傳（autosomal dominant，AD）、常染色體隱性遺傳（autosomal recessive，AR）、X連鎖遺傳（X-linked fashion，XL）等。參考2011年免疫學(xué)國際聯(lián)合會專家委員會公布的最新PID分類標(biāo)準(zhǔn)目前將其分為八大類：①聯(lián)合免疫缺陷病；②有典型臨床表現(xiàn)的聯(lián)合免疫缺陷綜合征；③以抗體缺陷為主的免疫缺陷；④免疫調(diào)節(jié)失衡性疾??；⑤先天性吞噬細(xì)胞數(shù)量和/或功能缺陷；⑥固有免疫缺陷；⑦自身炎癥反應(yīng)性疾?。虎嘌a(bǔ)體缺陷。此新的分類標(biāo)準(zhǔn)基于現(xiàn)代基因診斷技術(shù)的發(fā)展，將原來的9類合并為8類[8]。由于本院實(shí)驗(yàn)條件所限，本組病例未能做進(jìn)一步的分子水平檢測及基因檢測，故未能對其他2例免疫缺陷病進(jìn)行進(jìn)一步的分類和鑒定，有待今后進(jìn)一步研究。

PID發(fā)病率目前報道不一，在美國的發(fā)病率被報道為1/1 200（活產(chǎn)嬰）[9]，但是還有很多PID患兒在嬰幼兒時期未確診就已死亡，因此其實(shí)際發(fā)病率可能會更高。而我國目前對僅PID患兒報道較少，大多數(shù)患兒可能未得到確診，我國PID患兒的發(fā)病率尚無確切的資料進(jìn)行報道。雖然PID的臨床表現(xiàn)多種多樣且缺乏特異性，但是又具有共同特征：反復(fù)發(fā)生慢性、難治性感染，易患自身免疫性疾病和惡性腫瘤，致死及致殘率高等。在新生兒期，當(dāng)患兒出現(xiàn)營養(yǎng)不良、體質(zhì)量不增或下降、貧血及鵝口瘡等感染相關(guān)癥狀時時也應(yīng)需考慮PID[10]。當(dāng)臨床懷疑PID時，需根據(jù)其病史、體征及家族史選擇相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行初步篩查。其中對于新生兒期PID最具有提示意義的是家族史（不明原因的多次流產(chǎn)，多次死胎，不典型感染等）。

新生兒篩查（newborn screening）在PID篩查中的應(yīng)用被逐漸得到重視[11]。美國Wisconsin州從2008年開始針對SCID進(jìn)行新生兒篩查，利用定量PCR法檢測T細(xì)胞受體切除環(huán)（T-cell receptor excision circles,TRECs）的量來作為檢測SCID的新生兒篩查方法[12]。其原理是：可以利用聚合酶鏈反應(yīng)檢測（PCR）檢測Guthria卡片上的干血斑來檢測T細(xì)胞DNA形成過程中的圓形片段，TRECs陰性提示T細(xì)胞成熟缺陷；近年來一種類似的方法κRECs也逐漸發(fā)展起來，能通過識別B細(xì)胞減少的患兒，從而對X連鎖無丙種球蛋白血癥（X-linked agammaglobulinemia，XLA）進(jìn)行新生兒篩查[13]。對懷疑為PID新生兒，需對其進(jìn)行進(jìn)一步的外周血淋巴細(xì)胞亞類的流式細(xì)胞術(shù)分析和T細(xì)胞功能檢測。由于大多數(shù)PID是由基因突變引起的，因此對疑診PID的新生兒進(jìn)一步的全基因組測序或者全外顯子測序，從而進(jìn)一步確診。目前PID的初步的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)泛美免疫缺陷病組、歐洲免疫缺陷病會1999年提出的PID診斷標(biāo)準(zhǔn)。但是此標(biāo)準(zhǔn)已制定近20年，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，這一標(biāo)準(zhǔn)需進(jìn)一步完善。

新生兒原發(fā)性免疫缺陷病的一般支持護(hù)理原則：①隔離和預(yù)防感染：疑似免疫缺陷的新生兒應(yīng)隔離。在保護(hù)環(huán)境中避免接觸傳染性病原體。必須保持警惕，防止感染。必須制定發(fā)燒或其他傳染病癥狀的計劃。除了隔離外，還應(yīng)給患者提供抗菌藥物。針對個體免疫缺陷做出相應(yīng)的預(yù)防措施[14]。②預(yù)防接種：疑似免疫缺陷患者的疫苗接種他們的密切接觸必須小心處理。對于大多數(shù)PID患者中，滅活疫苗是安全的。體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)的患者無效不足之處。因此，疫苗接種最常被推遲。然而，減毒疫苗，包括輪狀病毒與BCG（bacille calmettee guerin）必須在所有的避免嚴(yán)重形式的PID[15]。③母乳喂養(yǎng)：一旦診斷為嚴(yán)重的T-細(xì)胞缺陷被懷疑，母乳喂養(yǎng)應(yīng)該暫停，直到母親被確認(rèn)IgG血清學(xué)陽性轉(zhuǎn)為巨細(xì)胞病毒陰性[16]。④聽力篩查：患者原發(fā)性抗體缺乏例如XLA，被證明有很高的感音神經(jīng)性聽力損失率[17]。其治療方法主要是抗感染、輸注免疫球蛋白等對癥支持治療。異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）是目前被證明唯一的有效治療方法，早期的干細(xì)胞移植（3～5個月齡內(nèi)）可顯著改善PID患兒存活質(zhì)量[18]。SCID的過程中也發(fā)現(xiàn)了一些問題，如移植物抗宿主病的發(fā)生，患兒長期生存率低等，使得造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用在一定程度上受到限制。

總之，對于新生兒期出現(xiàn)反復(fù)感染以及體質(zhì)量不增等臨床癥狀、特別是有家族史的患兒，應(yīng)高度懷疑PID的可能性，再利用免疫學(xué)檢測及基因檢測手段對其進(jìn)一步明確診斷。在對新生兒期PID早期診斷后，對其進(jìn)行抗感染，加強(qiáng)營養(yǎng)等早期干預(yù)，這樣才能改善疾病的預(yù)后，提高患兒的存活率。