王金彩，吉四輩，宋志秀，秦肖菲

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 新鄉(xiāng) 453100）

近年來，隨著我國老齡化進(jìn)程加劇、生活方式及飲食結(jié)構(gòu)改變，血管性癡呆（vascular dementia，VaD）發(fā)生率亦呈上升趨勢，成為威脅人們身心健康的疾病之一[1-2]。改善VaD患者腦缺血缺氧程度，對緩解其認(rèn)知功能障礙具有重要意義[3]。丁苯酞軟膠囊具有較強抗缺血缺氧作用，可有效縮小腦梗死面積，減輕腦水腫，改善腦部微循環(huán)及腦能量代謝，促進(jìn)受損神經(jīng)修復(fù)[4]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）主要利用磁信號透過顱骨刺激大腦神經(jīng)，無痛、無創(chuàng)，在卒中后康復(fù)、帕金森病等的治療中療效顯著[5]。本研究選取我院收治的111例VaD患者，分組探討丁苯酞軟膠囊聯(lián)合rTMS對血清Ang-Ⅰ、MMP-9水平的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年9月—2017年6月我院收治的111例VaD患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為觀察組56例與對照組55例。觀察組男31例，女25例，年齡47～79歲，平均年齡（63.18±11.93）歲；病程6～17月，平均病程（10.69±3.02）月。對照組男29例，女26例，年齡48～78歲，平均年齡（64.01±12.04）歲；病程6～18月，平均病程（11.01±3.21）月。兩組性別、年齡、病程等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《神經(jīng)病學(xué)》中VaD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；知曉本研究并自愿簽署知情同意書。排除帕金森病、阿爾茨海默癥、腦外傷等引起的認(rèn)知功能障礙者；排除有精神疾病史、癲癇病史者；排除對丁苯酞過敏者。

1.2 方法

對照組給予降血糖、控制血壓、抗血小板聚集、營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)等常規(guī)治療，同時給予丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20050299）200 mg，tid，po，連服4周。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS治療：使用Maglite-r30型磁刺激儀及Keypoint肌電圖/誘發(fā)電位儀（丹麥丹迪公司），刺激線圈為靜態(tài)液冷“8”字蝶形線圈；患者取坐位，放松全身，將刺激器放置于頭頂部位，頻率設(shè)置為5 Hz，刺激強度為110%的運動閾值，6 000個脈沖刺激/次，刺激30次為1個序列，每日1序列；每周治療5 d后，休息2 d，連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效。②血清Ang-Ⅰ、MMP-9水平。分別于治療前后抽取患者空腹肘靜脈血，離心后取上層血清送檢，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清Ang-Ⅰ、MMP-9。③安全性。記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

治療前后分別采用簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）對兩組認(rèn)知功能進(jìn)行評分，計算療效指數(shù)。

療效指數(shù)＝（治療后得分－治療前得分）/治療前得分×100%。

療效指數(shù)≥20%為顯效；療效指數(shù)≥12%為有效；療效指數(shù)＜12%為無效[7]。

總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以“x ±s”表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率為92.86%高于對照組的80.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后血清Ang-Ⅰ、MMP-9水平比較

治療前兩組血清Ang-Ⅰ、MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組Ang-Ⅰ、MMP-9水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組治療后Ang-Ⅰ、MMP-9水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組臨床療效比較

表2 兩組治療前后血清Ang-Ⅰ、MMP-9水平比較

2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較

對照組發(fā)生惡心1例，腹部不適3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.27%（4/55），觀察組發(fā)生惡心2例，腹部不適1例，rTMS治療期間出現(xiàn)輕微頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.93%（5/56），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.001，P＝ 0.978）。

3 討論

目前臨床治療VaD常采用藥物治療，其中丁苯酞軟膠囊較常用，其屬人工合成消旋體，可輕易穿透血-腦脊液屏障發(fā)揮作用。丁苯酞可抑制谷氨酸釋放，減少花生四烯酸含量，解除微血管痙攣，改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能的恢復(fù)，并保護(hù)線粒體，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，以此恢復(fù)患者認(rèn)知功能。同時，丁苯酞軟膠囊還可減輕腦細(xì)胞能量代謝及腦組織缺氧缺血引起的炎性反應(yīng)程度，避免缺血區(qū)域神經(jīng)元組織遭受炎癥損傷，利于緩解癡呆癥狀。經(jīng)顱磁刺激（TMS）是20世紀(jì)80年代中期發(fā)展起來的一種生物刺激技術(shù)，該技術(shù)可有效改善腦功能。rTMS的研發(fā)應(yīng)用為VaD等疾病提供了新的治療模式[8]，rTMS可產(chǎn)生高強度、高頻率的磁信號，提高刺激處神經(jīng)興奮性，還可產(chǎn)生低頻率、低強度刺激產(chǎn)生相反作用，通過雙相調(diào)節(jié)大腦興奮與抑制功能來治療疾病。動物實驗發(fā)現(xiàn)，rTMS可增加VaD大鼠局部腦血流量，有利于促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)與再生，進(jìn)而形成新的突觸，促進(jìn)認(rèn)知功能改善[9]。本研究中，觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示丁苯酞軟膠囊聯(lián)合rTMS治療效果顯著，安全性好。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9為基質(zhì)金屬蛋白酶家族重要成員，可降解細(xì)胞外基質(zhì)，損壞細(xì)胞膜完整性，加劇血腦屏障受損程度，加速神經(jīng)元細(xì)胞壞死，損傷神經(jīng)功能。此外，VaD患者血管形態(tài)、血流動力學(xué)及血液黏度發(fā)生不同程度改變，表現(xiàn)為血清Ang-Ⅰ過度表達(dá)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，Ang-Ⅰ高表達(dá)水平可增大周圍血管阻力，減緩血流速度，可造成腦血管痙攣[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清Ang-Ⅰ、MMP-9水平低于對照組（P＜0.05），提示丁苯酞軟膠囊聯(lián)合rTMS治療VaD，可有效降低血清因子水平，對促進(jìn)疾病早期良好轉(zhuǎn)歸具有積極意義。

綜上，丁苯酞軟膠囊聯(lián)合rTMS治療VaD療效顯著，可有效降低血清Ang-Ⅰ、MMP-9水平，安全性好。