費倫 王培云 陳建軍 徐煒煒 汪仕輝 李加城 壽大偉 王平

根據(jù)《中國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌（DTC）診治指南（2012）》（以下簡稱《指南》）和 2015年美國甲狀腺協(xié)會(ATA)發(fā)布的《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與DTC治療指南》（以下簡稱《ATA指南》），對于甲狀腺已清除（全部切除+131I清甲）后的DTC患者，隨訪血清甲狀腺球蛋白（TG）變化是判別患者是否存在腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的重要方法，同時還應(yīng)監(jiān)測血清甲狀腺球蛋白抗體（TGAB）水平。然而，對于未全部切除（未全切）甲狀腺的DTC患者，TG和TGAB水平監(jiān)測的意義如何，目前存在爭議。本研究通過回顧性分析甲狀腺未全切術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移而行二次手術(shù)的DTC患者的臨床資料，探討術(shù)后TG監(jiān)測對判別術(shù)后是否存在腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的的臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年1月至2016年11月浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院收治的因術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移行二次手術(shù)的DTC患者117例，將首次手術(shù)甲狀腺未全切的93例患者設(shè)為研究組（A組），均再次行甲狀腺全切手術(shù)，首次手術(shù)至二次手術(shù)間隔時間為1～264（49.63±15.36）個月；局部復發(fā)11例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移55例，復發(fā)+淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移23例，遠處轉(zhuǎn)移（肺部和股骨、骶骨各1例）2例，復發(fā)+淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移+遠處（肺部、骨盆各1例）轉(zhuǎn)移2例。另擇術(shù)后未發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移（經(jīng)B超或同位素掃描等檢查排除）的118例未全切的DTC患者設(shè)為對照組（B組）。A、B組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 A、B組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型比較

1.2 方法

1.2.1 分組方法 根據(jù)TGAB陰性（TGAB水平＜4.11IU/ml）將A組中的65例、B組中的79例患者分別設(shè)為C組、D組。根據(jù)TG陰性（TG水平＜切點值）將A組中的46例、B組中的112例患者設(shè)為E組、F組。A、C、E各組數(shù)據(jù)均為二次手術(shù)前的檢測水平，B、D、F各組數(shù)據(jù)均為術(shù)后隨訪水平，各組均為血促甲狀腺激素（TSH）抑制狀態(tài)下的水平。

1.2.2 檢測方法 應(yīng)用I2000雅培全自動免疫分析儀（美國雅培制藥公司）和相關(guān)檢測試劑盒（美國雅培制藥有限公司），采用化學發(fā)光微粒子免疫檢測法測定TSH、TG、TGAB水平。

1.3 觀察指標 （1）比較A、B兩組患者TG、TGAB水平；（2）比較A組患者二次手術(shù)前后TG、TGAB水平；（3）比較C、D兩組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型、TG 水平；（4）比較 E、F兩組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型、TGAB水平；（5）分析TG、TGAB對甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的診斷效能。

1.4 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件；正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P7）5表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；采用ROC曲線分析TG、TGAB對甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的診斷效能；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 A、B兩組患者TG、TGAB水平比較 見表2。

表2 A、B兩組TG、TGAB水平比較

由表2可見，A組患者TG水平高于B組（P＜0.05）；兩組患者TGAB水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 A組患者二次手術(shù)前后TG、TGAB水平比較 見表3。

表3 A組患者二次手術(shù)前后TG、TGAB水平比較

由表3可見，A組患者二次手術(shù)前TG水平高于手術(shù)后（P＜0.05），二次手術(shù)前后TGAB水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 C、D兩組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型、TG水平比較 見表4。

由表4可見，C、D兩組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；C組患者TG水平高于D組（P＜0.05）。

2.4 E、F兩組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型、TGAB水平比較 見表5。

由表5可見，E、F兩組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型、TGAB水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05）。

表4 C、D兩組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型、TG水平比較

表5 E、F兩組患者性別、年齡、甲狀腺切除方式、DTC病理類型、TGAB水平比較

2.5 TG、TGAB對甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的診斷效能分析 見圖1-2。

圖2 TGAB診斷甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的ROC曲線

由圖1可見，TG診斷甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的AUC為0.758，標準誤為0.035，95%IC：0.690～0.826，P＜0.05；當 TG 為 7.94 IU/ml時，診斷靈敏度為0.505，特異度為0.949。由圖2可見，TGAB診斷甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的AUC為0.479，標準誤為0.04，95%IC：0.400～0.558，P＞0.05；TGAB 對診斷甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的臨床意義不大。

3 討論

甲狀腺癌近年來發(fā)病率增長很快，已成為我國常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)《2015年中國癌癥統(tǒng)計》，2003年到2011年，女性甲狀腺癌發(fā)病率年增長20.1%[1]。盡管超過90%的甲狀腺癌為DTC，且大多數(shù)DTC患者預后良好、病死率較低，但是約30%的DTC患者會出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中2/3發(fā)生于手術(shù)后的10年內(nèi)，有術(shù)后復發(fā)并有遠處轉(zhuǎn)移者預后較差[2]，如能早期診斷并進行及時有效的治療仍可使較多的患者得到良好的預后[3-4]，故而早期診斷具有非常重要的意義。

根據(jù)《ATA指南》，對已清除全部甲狀腺的DTC患者，體內(nèi)應(yīng)當不再有TG，如果在血清中檢測到TG，往往提示DTC病灶殘留或復發(fā)，應(yīng)定期檢測血清TG水平；TGAB存在時，會降低血清TG的化學發(fā)光免疫分析方法檢測值，影響通過TG監(jiān)測病情的準確性[5]，因此每次測定血清TG時均應(yīng)同時檢測TGAB。然而，對于未完全切除甲狀腺的DTC患者，《ATA指南》認為，殘留的正常甲狀腺組織仍是血清TG的來源之一，區(qū)分正常甲狀腺和甲狀腺癌組織的TG臨界值不詳。有研究認為，甲狀腺已全部清除且TG陰性、TGAB陽性的DTC患者，TGAB水平越高患者發(fā)生腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能性越大[6-7]。

為明確TG監(jiān)測對于判斷甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)的價值，本研究分析了93例DTC患者二次手術(shù)前的TG和TGAB水平，并隨訪了118例未發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的DTC患者術(shù)后TG和TGAB水平，試圖先通過分析兩組間以及再次手術(shù)前后的TG和TGAB水平差異，進一步探討其診斷價值。為最大程度消除TGAB陽性對TG水平的影響，在分析TG水平差異時將TGAB陽性病例剔除，同樣在分析TGAB水平差異時將TG陽性病例剔除。

通過比較發(fā)現(xiàn)，術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的患者的TG水平明顯高于未發(fā)生者，而且二次手術(shù)患者術(shù)前的TG水平高于術(shù)后的TG水平，這些患者的TG水平在二次手術(shù)后明顯下降。為排除TGAB陽性水平的干擾，剔除TGAB陽性患者進一步比較，即當TGAB陰性時，這一結(jié)論仍然成立。這說明發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移患者的TG水平確實有異常，比未發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移患者的TG水平更高。有研究證實，甲狀腺腫瘤細胞含有豐富的TG，DTC可合成或分泌TG，從而使DTC患者血清中TG升高，其升高的程度與腫瘤大小、分化程度及遠處轉(zhuǎn)移有關(guān)[8]。這可能是因為甲狀腺部分切除后，其中可能存在的負反饋抑制機制失效，致使殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的腫瘤病灶分泌了更多的TG，從而造成其中的差異，而二次手術(shù)后下降則是由于病灶已清除。

通過與病理診斷對比進行診斷試驗評價，ROC曲線的AUC為0.758，提示無病生存的TG臨界值為7.94IU/ml，診斷靈敏度為0.505，特異度為0.949。這一結(jié)果表明，TSH抑制狀態(tài)下，TG水平對于甲狀腺未全切患者術(shù)后是否發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移具有一定的診斷價值。雖然靈敏度偏低，但特異度較高，對于未發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的陰性判斷具有較大的價值。

本研究亦發(fā)現(xiàn)，術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移患者的TGAB水平與未發(fā)生者的TGAB水平差異不明顯，其二次手術(shù)前后的TGAB水平亦無差異。為排除TG陽性干擾，剔除TG陽性患者，即當TG陰性時，結(jié)論仍然相同。說明對于甲狀腺未全切的DTC患者術(shù)后發(fā)生和未發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的兩類患者之間的TGAB水平無差異。進一步診斷試驗評價表明，TG陰性時，ROC曲線的AUC為0.47，TGAB水平對于術(shù)后發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移無臨床診斷意義。這與有些學者觀點不同[6-7]，可能是由于橋本病并發(fā)甲狀腺癌的發(fā)病率相對較高，而其水平本身在甲狀腺癌的兩組之間并無差異，對于術(shù)后腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的診斷則可能無明顯意義。

TG由甲狀腺組織和其腫瘤分泌，理論上手術(shù)方式的不同會造成殘存的甲狀腺組織量的不同，其TG水平亦會不同。對于甲狀腺未全切的DTC術(shù)后患者，由于不能量化甲狀腺組織存在量的不同可能導致檢驗結(jié)果的不同，很難排除由于手術(shù)方式的不同造成甲狀腺殘留的組織量的不同對研究的影響。本研究中一側(cè)腺葉切除的患者所占比例較大，兩組患者間手術(shù)方式的差異不大，可能掩蓋了不同手術(shù)方式對本研究的影響。另外，由于樣本量有限，不能比較和說明局部復發(fā)與單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移之間的TG水平差異。日后還需增加樣本，針對各種術(shù)式以及復發(fā)或轉(zhuǎn)移的差異進一步探討其診斷價值。

總之，針對甲狀腺未全切的DTC術(shù)后患者，TG水平監(jiān)測對于術(shù)后是否存在腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移具有一定的診斷價值。在TSH抑制狀態(tài)下，當TG水平＜7.94IU/ml時，對于判斷未發(fā)生腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的正確率較高。臨床上應(yīng)常規(guī)監(jiān)測其TG水平，當發(fā)現(xiàn)TG水平增高時，應(yīng)該結(jié)合B超、同位素掃描以及穿刺活檢等檢查作出是否存在腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的診斷，從而及時采取正確的治療措施以使患者獲得良好的預后。TGAB水平監(jiān)測對于術(shù)后腫瘤殘留或復發(fā)/轉(zhuǎn)移的判斷則無明顯臨床意義，但為減少TGAB對TG水平干擾的影響，還應(yīng)同時檢測TGAB水平。