周靖，王劍利，李俊娟，黃金杰，陸春紅，楊穎慧，吳壽嶺

(河北省唐山市開灤總醫(yī)院：1腎內(nèi)科，2康復(fù)科，3心內(nèi)科，唐山 063000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)[1]指腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)降低，即GFR<60 ml/(min·1.73 m2)，或腎損害[(通常指標(biāo)為蛋白尿/肌酐比(urinary albumin to creatinine ratio,ACR)≥30 mg/g]病史超過3個月的腎臟疾病。蛋白尿是CKD的早期標(biāo)志。大量研究[2,3]發(fā)現(xiàn)，蛋白尿是心腦血管事件及全因死亡的危險因素，且腎損害指標(biāo)已經(jīng)用于心血管風(fēng)險臨床指南分層[4]。流行病學(xué)研究顯示老年人CKD的發(fā)病率更高[5]，但關(guān)于中國老年人CKD與全因死亡的大樣本回顧性研究鮮有報道。為此，我們依據(jù)開灤研究隊列(ChiCTR-TNC-11001489)，分析了蛋白尿?qū)﹂_灤研究老年人群心腦血管事件和全因死亡的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2006～2007年(簡稱2006)由開灤總醫(yī)院及其下屬10家醫(yī)院對開灤集團(tuán)在職及離退休職工進(jìn)行了第1次健康體檢，收集相關(guān)資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)參加2006～2007年度開灤職工健康體檢的個體；(2)同意參加開灤研究并簽署知情同意書；(3)年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)基線數(shù)據(jù)中與本研究相關(guān)的資料缺失；(2)既往有心肌梗死、腦卒中、腦出血及惡性腫瘤病史；(3)估算腎小球濾過率(estimated glome-rular filtration rate,eGFR)<15 ml/(min·1.73 m2)。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 流行病學(xué)調(diào)查及人體測量方法及實驗室指標(biāo)檢測見本課題組已發(fā)表的文獻(xiàn)[6]。

1.2.2 腎臟損傷指標(biāo)的檢測 尿常規(guī)檢測方法：所有受試者均留取晨尿，DIRUI N-600尿液分析儀檢測，干化學(xué)法試劑盒為H12-MA尿液分析試紙，廠家為長春迪瑞醫(yī)療科技股份有限公司；尿常規(guī)中蛋白尿測定采用半定量法[7]：陰性代表尿蛋白<15 mg/dl，±代表尿蛋白15～29 mg/dl，1+代表尿蛋白30～299 mg/dl，2+代表尿蛋白300～1000 mg/dl，3+代表蛋白尿>1000 mg/dl。H12-MA試紙蛋白檢測限0.2，儀測范圍neg-3.0，目測范圍neg-20.0。蛋白尿分組定義：蛋白尿陰性組為(-)，微量蛋白尿組為(±/+)，大量蛋白尿組為(2+～4+)[8]。

采用兩種族CKD-EPI法計算eGFR[9]。

1.3 終點事件

以完成2006年度健康體檢時為隨訪起點，末次隨訪時間為2013年12月31日。心腦血管事件包括腦出血、腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血、心肌梗死事件；全因死亡指隨訪期間任何原因?qū)е碌乃劳?。由?jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)師到觀察對象就診的醫(yī)院對終點事件進(jìn)行隨訪。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 研究人群基線資料

共有101 510名職工參加了2006～2007年度開灤職工健康體檢，其中年齡≥60歲者23 847人，排除基線數(shù)據(jù)中相關(guān)資料缺失者1392人，既往有心肌梗死、腦卒中、腦出血病史者1825人，腫瘤患者112人，eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)15人，最終納入統(tǒng)計分析的例數(shù)20 427例。其中男性17 824例，女性2603例；蛋白尿陰性組17 740例、微量蛋白尿組1607例、大量蛋白尿組1080例。年齡、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、甘油三脂(triglycerides,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、血尿酸(blood uric acid,BUA)、喜鹽飲食、高脂血癥病史者的比例在大量蛋白尿組最高；高血壓病史、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、體育鍛煉、吸煙史、飲酒史在大量蛋白尿組最低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

2.2 不同蛋白尿人群的心腦血管事件全因死亡事件發(fā)生情況、

以完成2006年度健康體檢時點為隨訪起點，平均隨訪(6.82±1.15)年。隨訪期間共發(fā)生心腦血管事件1621例，累積發(fā)病率為11.64/千人年；全因死亡事件2824例，累積發(fā)病率為20.43/千人年。應(yīng)用Kaplan-Meier法計算終點事件發(fā)生率，結(jié)果顯示，隨蛋白尿數(shù)量的增加，心腦血管事件、全因死亡率逐漸上升。3組心腦血管事件累積發(fā)病率分別為10.93/千人年、14.95/千人年和18.76/千人年，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=43.63,P<0.01；圖1)。全因死亡率分別為18.54/千人年、27.52/千人年及42.80/千人年，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=206.03,P<0.01；圖2)。

2.3 Cox比例風(fēng)險回歸模型結(jié)果

以是否發(fā)生心腦血管事件、全因死亡為因變量，以不同蛋白尿分組為自變量進(jìn)行Cox回歸分析。與蛋白尿陰性組相比，微量蛋白尿組、大量蛋白尿組發(fā)生心腦血管事件的HR值分別為1.16(95%CI0.97～1.39)和1.30(95%CI1.07～1.58)，全因死亡的HR值及95%CI分別為1.32(95%CI1.16～1.50)和2.02(95%CI1.77～2.30)，詳見表2。

3 討 論

在對20 427例開灤研究老年人群平均隨訪6.8年后，發(fā)現(xiàn)尿常規(guī)試紙法測得的蛋白尿是全因死亡的危險因素。在校正傳統(tǒng)危險因素后，與蛋白尿陰性人群相比，微量蛋白尿人群與大量蛋白尿人群發(fā)生全因死亡的HR分別為1.32及2.02。老年人群在出現(xiàn)微量蛋白尿時，發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險未見明顯升高，而大量蛋白尿時發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險是蛋白尿陰性人群的1.3倍。

表1 不同蛋白尿組受試者基線資料比較

SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; BMI: body mass index; TG: triglycerides; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; TC: total cholesterol; FBG: fasting blood glucose; UA: uric acid; SCr: serum creatinine. 1 mmHg=0.133 kPa

圖1 不同蛋白尿組心腦血管事件累積發(fā)病率

圖2 不同蛋白尿組全因死亡發(fā)生率

Model 1P valueOR(95%CI)Model 2P valueOR(95%CI)Model 3P valueOR(95%CI)Cardiocerebral vascular event Negative proteinuria1.001.001.00 Microproteinuria>0.051.37(1.17-1.62)<0.011.35(1.14-1.59) 0.091.16(0.97-1.39) Macroproteinuria<0.011.72(1.44-2.06)<0.011.69(1.42-2.02)<0.011.30(1.07-1.58)All-cause mortality Negative proteinuria1.001.001.00 Microproteinuria<0.011.50(1.33-1.69)<0.011.45(1.28-1.64)<0.011.32(1.16-1.50) Macroproteinuria<0.012.39(2.11-2.70)<0.012.25(1.99-2.54)<0.012.02(1.77-2.30)

Model 1: single factor analysis; Model 2: gender and age adjustment; Model 3: adjusted gender, age, smoking history, drinking history, physical exercise, salt intake, hypertension, diabetes, hyperlipidemia, fasting blood glucose and eGFR

多數(shù)研究[10,11]認(rèn)為蛋白尿是老年人群全因死亡的獨立危險因素。REGARD研究[11]顯示，在60～69歲年齡組人群，與ACR<10.0 mg/g組比較，ACR 10.0～29.9 mg/g、ACR 30.0～299.9 mg/g與ACR ≥300.0 mg/g組的全因死亡風(fēng)險分別為1.4 (95%CI1.2～1.7)、1.5(95%CI1.2～1.9)和2.3(95%CI1.6～3.6)。慢性腎臟病預(yù)后聯(lián)盟(Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium,CKD-PC)的一項薈萃分析[13]發(fā)現(xiàn)，在18～54歲組、55～64歲組、65～74歲組及≥75歲組中，ACR≥300 mg/g較ACR<10 mg/g組發(fā)生全因死亡的HR分別為2.53(95%CI2.13～3.03)、2.30(95%CI1.84～2.88)、2.10(95%CI1.83～2.44)和1.73(95%CI1.45～2.05)。在本研究中，尿常規(guī)試紙法測定的蛋白尿同樣是老年人群全因死亡的危險因素。

也有研究[14]發(fā)現(xiàn)，尿常規(guī)試紙法測定的蛋白尿增加老年人群全因死亡的風(fēng)險達(dá)1.29倍(95%CI1.11～1.49)，但并未增加心腦血管死亡的風(fēng)險。在本研究中，微量蛋白尿并未增加老年人群的心腦血管事件風(fēng)險，但大量蛋白尿時風(fēng)險明顯增加。該結(jié)果與蛋白尿?qū)σ话闳巳旱男哪X血管事件的影響不盡相同，考慮老年人群中風(fēng)險相對較低的原因可能與老年人的高血壓病、高膽固醇血癥及肥胖等發(fā)病率更高有關(guān)。

蛋白尿與全因死亡相關(guān)的機(jī)制尚不明確，目前普遍接受的觀點是蛋白尿是全身血管內(nèi)皮功能障礙在腎臟的一種表現(xiàn)[15]，腎臟僅是系統(tǒng)性血管內(nèi)皮損傷的一部分。盡管機(jī)制不清，但老年人死亡率隨蛋白尿的水平升高而明顯增長，這提示我們，CKD的管理策略不應(yīng)把老年人排除在外，老年CKD患者的初級預(yù)防和干預(yù)同樣具有重要意義。

本研究的局限性在于僅檢測了1次尿常規(guī)，且對尿路感染等可能的干擾因素未能進(jìn)行排除，因而可能對結(jié)果造成一定程度的偏倚。