汪之沫，張江國

(1.廣東省深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科 518052；2.廣東省深圳市蛇口人民醫(yī)院消化內(nèi)科 518054)

盡管結(jié)直癌的診治已經(jīng)有了突飛猛進的進步，但仍然是引起死亡的主要癌癥種類之一。在大多數(shù)病例中，結(jié)直腸癌遵循腺瘤-腺癌的發(fā)展模式，因此，定期腸鏡檢查并行內(nèi)鏡下腺瘤切除術可明顯降低結(jié)直癌的發(fā)病率。在普通人群中結(jié)直腸腺瘤的復發(fā)與年齡、BMI、合并糖尿病、高血壓及腺瘤的形態(tài)、分化級別、腺瘤的數(shù)目等有關[1]。非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者結(jié)直腸腺瘤發(fā)生率較非脂肪肝人群明顯升高，NAFLD是結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的危險因素，且結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的風險與NAFLD的嚴重程度呈正比[2]。明確NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的危險因素有助于盡早使有危險因素的患者參與定期腸鏡復查的檢查計劃，減少腺瘤的復發(fā)及癌變的發(fā)生。目前尚不明確NAFLD合并結(jié)直腸腺瘤的患者行內(nèi)鏡下腺瘤切除術后腺瘤復發(fā)的危險因素，也不清楚NAFLD的嚴重程度與腺瘤復發(fā)之間的關系。本研究對此進行分析，為臨床篩查提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為回顧性隊列研究，回顧性分析了280例2005-2016年經(jīng)常規(guī)體檢而確診為NAFLD患者，排除了冠心病、卒中、肝外腫瘤、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性脂肪肝患者。NAFLD的診斷符合2010年《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》中有關B超診斷脂肪肝的定義，并排除了飲酒總量折合乙醇量男性每周大于140 g (女性每周大于70 g)者[3]。結(jié)直腸腺瘤的診斷為組織學診斷。

1.2方法 患者臨床信息包括年齡，性別，BMI，飲酒狀態(tài)，抽煙狀況，合并高血壓、糖尿病、高脂血癥狀況，阿司匹林服用狀況，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值指數(shù)(APRI)，F(xiàn)ibrosis-4 評分，NAFLD纖維化評分，其中各項指標的范圍參照文獻[1-2]；所切除的腺瘤臨床特征包括最大息肉形態(tài)，最大腺瘤中超過20%為絨毛狀腺瘤的狀況，最大腺瘤分化級別，最大腺瘤部位，最大腺瘤直徑，切除的腺瘤數(shù)，其中各項指標的范圍參照文獻[1]。隨訪的終點為結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生或隨訪截止日。

1.3統(tǒng)計學處理 使用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包處理所得數(shù)據(jù)，采用χ2檢驗比較變量之間的差異，采用Cox比例風險回歸模型對可能引起結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的危險因素進行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1患者特征 本研究納入280例NAFLD患者，其中151例患者年齡大于或等于60歲，74例患者BMI≥25 kg/m2，173例患者有飲酒史(未達到酒精性脂肪肝的診斷標準)，83例患者有抽煙史，164例患者合并有高血壓病，58例患者合并糖尿病，84例患者合并高脂血癥，有72例患者有長期服用阿司匹林史，86例患者 APRI評分大于或等于0.5，85例患者Fibrosis-4 評分大于或等于1.45，58例患者NAFLD纖維化評分大于或等于1.455，見表1。

2.2臨床特征比較 在平均隨訪周期為(31.9±12.6)個月內(nèi)，所有納入的NAFLD患者分為復發(fā)組(n=106)和無復發(fā)組(n=174)，復發(fā)率為37.9%。復發(fā)組患者其首次切除的最大息肉形態(tài)為非息肉樣病變比例、最大腺瘤占比超過20%絨毛狀腺瘤的比例、最大腺瘤分化級別高的比例、最大腺瘤位于右側(cè)結(jié)腸的比例、最大腺瘤直徑大于或等于10 mm的比例、切除的腺瘤數(shù)大于或等于3個的比例均較高(P<0.05)，見表2。

表1 研究人群的臨床特征

2.3單因素Cox回歸分析確定NAFLD患者中腺瘤復發(fā)的危險因素 所有待評估的19項危險因素中，除了性別外，其他差異均具有統(tǒng)計學意義。年齡大于或等于60歲，BMI≥25 kg/m2，有飲酒史，抽煙史，高血壓，糖尿病，高脂血癥等均為結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的危險因素，其OR值見表3。與腺瘤自身相關的因素中，首次切除的最大息肉形態(tài)為非息肉樣病變，最大腺瘤有超過20%為絨毛狀腺瘤，最大腺瘤為高級別上皮內(nèi)瘤變，最大腺瘤部位位于右側(cè)結(jié)腸，最大腺瘤直徑大于或等于10 mm，切除的腺瘤數(shù)大于或等于3個是NAFLD患者腺瘤復發(fā)的危險因素，其OR值如表3所示。脂肪肝分級提示脂肪肝越重，腺瘤復發(fā)率越高。NAFLD患者長期服用阿司匹林可降低其結(jié)直腸腺瘤的復發(fā)。

表2 首次被切除腺瘤的臨床特征(n)

2.4多因素Cox回歸分析確定NAFLD患者中腺瘤復發(fā)的危險因素 經(jīng)過多因素Cox回歸分析，年齡大于或等于60歲，BMI≥25 kg/m2，吸煙史，合并糖尿病等均為結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的危險因素，其OR(95%CI)值見表3。與腺瘤自身相關的因素中，首次切除的最大腺瘤形態(tài)為非息肉樣病變，切除的腺瘤數(shù)大于或等于3個是NAFLD患者腺瘤復發(fā)的危險因素，其OR(95%CI)值見表3。脂肪肝分級3種不同的分級評分如患者APRI≥0.5， Fibrosis-4 ≥1.45分，NAFLD纖維化評分大于或等于1.455分，其結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的危險是APRI小于0.5，F(xiàn)ibrosis-4 評分小于1.45、NAFLD纖維化評分小于1.455的3.29、2.48、4.88倍(P<0.05)。長期服用阿司匹林為NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的保護因素，其OR(95%CI)值為0.39(0.20～0.74)。

表3 NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復發(fā)單因素及多因素Cox回歸分析

3 討 論

大約20%～50%結(jié)直腸腺瘤的患者會在腺瘤切除后3～5年內(nèi)復發(fā)，然而只有極少數(shù)研究分析了結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的危險因素[1，4]。有研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NAFLD是結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的危險因素[1]。目前還少有研究分析NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)年齡大于或等于60歲，BMI≥25 kg/m2，吸煙史，合并糖尿病，首次切除的腺瘤最大息肉形態(tài)為非息肉樣病變，切除的腺瘤數(shù)大于或等于3個等是NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的危險因素。脂肪肝病變的嚴重程度是結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的獨立危險因素。長期服用阿司匹林可降低NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的風險。

多個研究報道結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的比率在15%～60%[1]。本研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪期間，NAFLD患者中復發(fā)的比率為37.9%，這大致和上述研究一致。有報道發(fā)現(xiàn)，年齡與性別為結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的危險因素，但年齡和性別是否為腺瘤復發(fā)的危險因素仍存在爭議[1,5]。本研究與TANIGUCHI等[1]的研究結(jié)果相似，在NAFLD患者中，年齡是腺瘤復發(fā)的危險因素，而性別不是，這可能與年齡大的患者免疫自穩(wěn)及免疫防御功能下降有關。BARON等[6]研究發(fā)現(xiàn)，飲酒是結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的危險因素。盡管如此，本研究未能發(fā)現(xiàn)飲酒與NAFLD患者腺瘤復發(fā)之間的關系，這可能為本研究排除了酒精性脂肪肝患者大量飲酒的情況，納入的患者飲酒量較少的緣故，需進一步完善相關的前瞻性研究。本研究發(fā)現(xiàn)肥胖和糖尿病是腺瘤復發(fā)的危險因素，肥胖的發(fā)病與胰島素抵抗、高胰島素血癥、高水平的胰島素樣生長因子-1密切相關，這些因子促進炎性因子如C反應蛋白、腫瘤壞死因子、IL-6的釋放，這些激素及細胞因子可能為促進結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生及復發(fā)的原因[7]。糖尿病存在胰島素抵抗及高胰島素血癥，這些因素可能促進了結(jié)直腸腺瘤復發(fā)[8]。為了排除單一評分標準所引起的偏差，同時對3種評分系統(tǒng)進行評估，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者脂肪肝嚴重程度是結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的獨立危險因素，這可能與NAFLD患者脂肪肝病變越嚴重，其胰島素、胰島素樣生長因子-1、C反應蛋白、腫瘤壞死因子、IL-6水平明顯升高，促進腺瘤復發(fā)有關[2]。

首次切除的腺瘤的性質(zhì)若其最大息肉形態(tài)為非息肉樣病變、切除的腺瘤為多個是結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的危險因素，這可能與這一類性質(zhì)的腺瘤易于增長及復發(fā)有關[1]。多因素Cox回歸分析顯示最大腺瘤為高級別上皮內(nèi)瘤變其OR值處于臨界值附近(P=0.06)，這可能為高級別上皮內(nèi)瘤變是腺瘤復發(fā)的危險因素。但在多因素回歸方程中其他危險因素權重較大，影響該危險因素的作用，需要進一步完善相關研究明確。

有研究發(fā)現(xiàn)長期服用阿司匹林可有效降低結(jié)直腸腺瘤復發(fā)[9]，但也有研究提出服用阿司匹林不能降低腺瘤復發(fā)的概率[1]。本研究發(fā)現(xiàn)，在NFALD患者中長期服用阿司匹林可明顯降低結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的風險，阿司匹林所具有的抗炎作用可能在其中起到重要的作用。這些都需要進一步進行相關的基礎研究進行明確。

本研究具有一定局限性，本研究納入的人群為中國黃種人，可能存在不同人群偏倚；同時本研究為回顧性隊列研究，研究結(jié)果需要前瞻性研究進一步證實。

盡管如此，本研究發(fā)現(xiàn)高齡、肥胖、抽煙、合并糖尿病、最大腺瘤形態(tài)為非息肉樣病變、切除的腺瘤數(shù)大于或等于3個的NAFLD患者其

結(jié)直腸癌腺瘤復發(fā)的危險明顯增加，NAFLD患者脂肪肝嚴重程度是結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的獨立危險因素，需加強對有上述危險因素患者的結(jié)腸鏡篩查。也發(fā)現(xiàn)長期服用阿司匹林可降低NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的概率，可鼓勵上述患者在條件允許的情況下服用阿司匹林。