鄭希元 陳知宇
手性藥物(chiraldrug)是指分子立體結(jié)構(gòu)和它的鏡像彼此不能夠重合的一類(lèi)藥物,將互為鏡像關(guān)系而又不能重合的一對(duì)藥物結(jié)構(gòu)稱為對(duì)映異構(gòu)體(enantiomer)。對(duì)映異構(gòu)體有不同的旋光方向:左旋、右旋、以及它們的等比例混合物外消旋,分別用(-)、(+)、(±)符號(hào)表示。藥物分子的手性標(biāo)記通常采用R/S標(biāo)記法,對(duì)于氨基酸、肽類(lèi)、糖類(lèi)、環(huán)多元醇及其衍生物的立體命名,也可用D、L或俗名表示。①官家樂(lè),高原,高鴻慈. 手性藥物[J]. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志. 2001,21(7),443-444.
手性藥物的研究不僅涉及制備和分析對(duì)映異構(gòu)體的方法,而且還涉及對(duì)映異構(gòu)體彼此之間在藥動(dòng)、藥效、毒理以及臨床效果上的差異,或者相互作用。②何煦昌. 手性藥物的發(fā)展[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志. 1997,28(11),519-524.
手性藥物在臨床效果上的差異主要包括以下4種情況:(1)一種對(duì)映異構(gòu)體具有藥理活性,另外一種無(wú)顯著的藥理活性,例如:消炎痛(吲哚美辛)衍生物的S-(+)-異構(gòu)體有抗炎作用,但R-(-)-異構(gòu)體則沒(méi)有;氨氯地平的左旋異構(gòu)體可以治療高血壓,而它的右旋異構(gòu)體則沒(méi)有這種功效;(2)一種對(duì)映異構(gòu)體具有藥理活性,另外一種具有等同或者相近的藥理活性,例如,抗凝血藥華法林以外消旋體供藥,研究發(fā)現(xiàn)其S-(-)異構(gòu)體的抗凝血作用比R-(+)異構(gòu)體強(qiáng)2~5倍,但S-(-)異構(gòu)體在體內(nèi)消除率亦比R-(+)異構(gòu)體大2~5倍,所以,兩者實(shí)際上抗凝血效力相似;(3)兩種對(duì)映異構(gòu)體具有完全不同的藥理活性,丙氧芬的右旋體(2S、3R)為鎮(zhèn)痛藥,但左旋體(2R、3S)具有鎮(zhèn)咳作用,現(xiàn)在兩者已分別作為鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥應(yīng)用于臨床;(4)一種對(duì)映異構(gòu)體具有藥理活性,另外一種不但沒(méi)有藥理活性,反而具有很強(qiáng)的毒副作用或者拮抗作用。最典型的例子就是20世紀(jì)50年代歐洲發(fā)生的“反應(yīng)停”事件。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,19 56~19 61年期間,孕婦因服用反應(yīng)停藥物從而導(dǎo)致1.2萬(wàn)名“海豹”畸形嬰兒出生。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)時(shí)孕婦服用的反應(yīng)停為沙利度胺的對(duì)映異構(gòu)體混合物,其中的R-(+)結(jié)構(gòu)有中樞鎮(zhèn)靜作用,S-(-)的對(duì)映體則由于妨礙了孕婦對(duì)胎兒的血液供應(yīng)而具有強(qiáng)烈的致畸性。反應(yīng)停事件給人類(lèi)帶來(lái)的這場(chǎng)無(wú)法補(bǔ)救的災(zāi)難性后果,使得人們開(kāi)始更加密切關(guān)注用藥的安全性,倡導(dǎo)用于人體的手性藥物在投入使用之前必須首先進(jìn)行相關(guān)生物學(xué)試驗(yàn),了解其生理活性,掌握其藥理藥效。③張金彥,吉紹長(zhǎng). 藥物的手性拆分[J]. 化學(xué)通報(bào). 2013,76(8),725-729.
隨著人們對(duì)手性藥物研究和認(rèn)識(shí)的不斷深入,19 9 2年美國(guó)食品與藥物監(jiān)管局(FDA)的藥物評(píng)價(jià)與研發(fā)中心(C D E R)公布了光學(xué)活性藥物的發(fā)展綱要。此項(xiàng)政策要求藥物發(fā)展商在新藥的使用說(shuō)明中必須明確量化每一種對(duì)映異構(gòu)體的藥效作用和毒理作用,并且當(dāng)兩種對(duì)映異構(gòu)體有明顯的藥效和毒理作用差異時(shí),必須以光學(xué)純的藥品形式上市。FDA的決定極大促進(jìn)了拆分的單一對(duì)映異構(gòu)體的研制與開(kāi)發(fā),使得世界藥物市場(chǎng)中的藥物銷(xiāo)售類(lèi)型發(fā)生了巨大變化,拆分的單一對(duì)映異構(gòu)體的銷(xiāo)售額正以迅猛的勢(shì)頭不斷增長(zhǎng)。④黃蓓,楊立榮,吳堅(jiān)平. 手性拆分技術(shù)的工業(yè)應(yīng)用[J]. 化工進(jìn)展. 2002,21(6),375-380.
本文擬對(duì)含有單一手性中心的手性藥物的新穎性評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行中歐差異分析,以期為我國(guó)制藥企業(yè)手性藥物的專(zhuān)利布局和維護(hù)專(zhuān)利穩(wěn)定性提供借鑒。
【案例1】中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)(CN 10489 2525A)
該專(zhuān)利申請(qǐng)的發(fā)明名稱為“L S D 1的基于芳基環(huán)丙胺的脫甲基酶抑制劑及其醫(yī)療用途”,其權(quán)利要求2如下所示:
2.一種化合物,其是(-)(反式)-2-(4-(苯甲氧基)苯基)環(huán)丙胺。
審查員在實(shí)質(zhì)審查過(guò)程中指出:權(quán)利要求2要求保護(hù)化合物(-)(反式)-2-(4-(苯甲氧基)苯基)環(huán)丙胺。根據(jù)說(shuō)明書(shū)第[0017]段的記載,(-)異構(gòu)體的絕對(duì)構(gòu)型為(1R,2S)。對(duì)比文件1(WO 2010043721A 1,2010.04.22)公開(kāi)了化合物(反式)-2-[4-(苯甲氧基)苯基]環(huán)丙胺(參見(jiàn)對(duì)比文件1說(shuō)明書(shū)第86頁(yè)第2段)同時(shí)對(duì)比文件1還公開(kāi)了其實(shí)施例所合成的所有物質(zhì)均為兩種構(gòu)型(1R,2S)和(1S,2R)的混合物(參見(jiàn)對(duì)比文件1說(shuō)明書(shū)第84頁(yè)第21-22行)。即對(duì)比文件1公開(kāi)了(反式)-2-[4-(苯甲氧基)苯基]環(huán)丙胺的外消旋體。一般來(lái)說(shuō),本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)技術(shù)手段必然能夠拆分得到其中的兩種異構(gòu)體。因此,推定對(duì)比文件1公開(kāi)的上述物質(zhì)包含的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體已被公開(kāi)。權(quán)利要求2相對(duì)于對(duì)比文件1而言不具備新穎性,不符合《專(zhuān)利法》第22條第2款的規(guī)定。
申請(qǐng)人尊重但不同意審查員的上述觀點(diǎn)。為了證明權(quán)利要求2的新穎性,申請(qǐng)人在意見(jiàn)陳述書(shū)中進(jìn)行了如下陳述。
《專(zhuān)利法》中最基本和廣為熟知的原理是,更概括(上位)的公開(kāi)無(wú)法破壞涉及具體(下位)實(shí)施方式的權(quán)利要求的新穎性。這個(gè)原理直接適用于本申請(qǐng)的情況:其中,權(quán)利要求2涉及具體的對(duì)映異構(gòu)體,而對(duì)比文件1僅僅提供了相應(yīng)的外消旋體的更加一般性的公開(kāi)。因此,對(duì)比文件1無(wú)法破壞權(quán)利要求2所要求保護(hù)的技術(shù)方案的新穎性。
因此,權(quán)利要求2(其涉及具體的對(duì)映異構(gòu)體(-)(反式)-2-(4-(苯甲氧基)苯基)環(huán)丙胺)相對(duì)于對(duì)比文件1相應(yīng)的外消旋體的更加一般性的公開(kāi)具備《專(zhuān)利法》第22條第2款規(guī)定的新穎性。
然而,在之后的審查過(guò)程中,審查員并沒(méi)有接受申請(qǐng)人關(guān)于權(quán)利要求2具備新穎性的意見(jiàn)陳述。
那么,如果現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開(kāi)了某種化合物的外消旋體,而該化合物僅有一個(gè)手性中心時(shí),是不是該化合物的R-異構(gòu)體和S-異構(gòu)體就必然缺乏新穎性呢?筆者繼續(xù)舉出案例2進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。
【案例2】中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)(C N 10249 19 56A)
該專(zhuān)利申請(qǐng)的發(fā)明名稱為“左旋鹽酸司他斯汀及其制備方法”,其權(quán)利要求1如下所示:
1.如式I所示化合物左旋鹽酸司他斯汀,或其可藥用的鹽,
審查員在實(shí)質(zhì)審查過(guò)程中以對(duì)比文件1(C N 101486687A,2009.07.22)公開(kāi)了鹽酸司他斯汀的外消旋體而質(zhì)疑權(quán)利要求1的新穎性。
申請(qǐng)人尊重但不同意審查員的上述觀點(diǎn)。為了證明權(quán)利要求1的新穎性,申請(qǐng)人在意見(jiàn)陳述書(shū)中進(jìn)行了如下陳述。
《F D A關(guān)于開(kāi)發(fā)立體異構(gòu)體新藥的政策簡(jiǎn)介》一文中指出,過(guò)去往往把立體異構(gòu)體做成外消旋體(如:兩者按50:50的比例組成外消旋體)。對(duì)單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的特性一般研究得不是很深入。是否能分離對(duì)映異構(gòu)體很大程度上是個(gè)學(xué)術(shù)問(wèn)題,因?yàn)楣I(yè)上分離外消旋體較為困難。開(kāi)發(fā)外消旋體生產(chǎn)過(guò)程要考慮的問(wèn)題包括合成及雜質(zhì)控制,適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)及毒理學(xué)評(píng)估,合適的新陳代謝及分布屬性,以及適當(dāng)?shù)呐R床評(píng)估。因此,可知由外消旋體拆分獲得R-異構(gòu)體和S-異構(gòu)體是本領(lǐng)域存在的技術(shù)難題,并非如審查員所說(shuō)根據(jù)常規(guī)技術(shù)手段必然能夠拆分獲得。
目前公開(kāi)的文獻(xiàn)中未見(jiàn)將鹽酸司他斯汀拆分成異構(gòu)體的報(bào)道,現(xiàn)附上使用常規(guī)方法拆分鹽酸司他斯汀的試驗(yàn)及結(jié)果。
(1)化學(xué)拆分法
取鹽酸司他斯汀與常用的手性試劑(如D- 酒石酸、L- 酒石酸及其衍生物,D- 扁桃酸、L- 扁桃酸及其衍生物)混合、結(jié)晶、過(guò)濾,再去除手性試劑后,經(jīng)手性柱[CHIRALPAK AY-H,0.46 cm I.D. ×15 cm,流動(dòng)相:CO2/EtOH/DEA=85/15/0.1(v/v),流速:2.0 ml/min,檢測(cè)波長(zhǎng):UV 220 nm]檢測(cè),未發(fā)現(xiàn)單一的左旋司他斯汀或右旋司他斯汀,說(shuō)明此方法未能將鹽酸司他斯汀拆分開(kāi)。
(2)酶解法
取鹽酸司他斯汀與酶(如脂肪酶Novozym 435、重組酯酶、氨肽酶等)混合、處理,經(jīng)手性柱檢測(cè)(檢測(cè)方法與上同),未發(fā)現(xiàn)單一的左旋司他斯汀或右旋司他斯汀,說(shuō)明此方法未能將鹽酸司他斯汀拆分開(kāi)。
(3)晶種結(jié)晶法
取鹽酸司他斯汀溶于丙酮和乙醚的混合溶液(體積比為1:1)中,加入少量左旋鹽酸司他斯汀,于15~30℃析晶,經(jīng)手性柱檢測(cè)(檢測(cè)方法與上同),未發(fā)現(xiàn)單一的左旋司他斯汀或右旋司他斯汀,說(shuō)明此方法未能將鹽酸司他斯汀拆分開(kāi)。
(4)柱層析法
過(guò)f l a s h柱,對(duì)收集物進(jìn)行檢測(cè),未發(fā)現(xiàn)單一的左旋司他斯汀或右旋司他斯汀。
以上常規(guī)方法之所以不能將司他斯汀拆分開(kāi),主要原因是其分子結(jié)構(gòu)中可用來(lái)拆分的N原子的位置離手性中心碳原子較遠(yuǎn)(間隔了3個(gè)碳原子和1個(gè)氧原子,共4個(gè)原子)。一般間隔1-2個(gè)原子就比較容易拆分。
綜合上述試驗(yàn)及結(jié)果發(fā)現(xiàn),根據(jù)現(xiàn)有技術(shù),無(wú)法得到鹽酸司他斯汀的對(duì)映異構(gòu)體。因此,權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)的左旋鹽酸司他斯汀具有新穎性。
審查員最終接受了申請(qǐng)人關(guān)于權(quán)利要求1具備新穎性的意見(jiàn)陳述,該專(zhuān)利申請(qǐng)(C N 10249 19 56A)最終也獲得授權(quán)。
【比較分析】
從案例1和案例2的情況中可以看出,在中國(guó)專(zhuān)利審查實(shí)踐中,手性藥物的新穎性評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)如下所示。
①如果現(xiàn)有技術(shù)中已公開(kāi)了某種化合物的外消旋體,該化合物僅有一個(gè)手性中心時(shí),其外消旋體只是一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體的等摩爾混合物。
②一般來(lái)說(shuō),本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)技術(shù)手段必然能夠拆分得到其中的R-異構(gòu)體和S-異構(gòu)體。此時(shí),推定該化合物包含的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體已經(jīng)公開(kāi)。
③除非申請(qǐng)人能夠證明本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)技術(shù)手段無(wú)法拆分得到其中的對(duì)映異構(gòu)體才能認(rèn)可其新穎性。常規(guī)技術(shù)手段包括化學(xué)拆分法、酶解法、晶種結(jié)晶法和柱層析法。⑤王健,溫國(guó)永,龍巧云. 關(guān)于手性藥物專(zhuān)利申請(qǐng)新穎性和創(chuàng)造性的發(fā)明專(zhuān)利審查[J]. 中國(guó)發(fā)明與專(zhuān)利. 2016,6,84-87.
在案例1中,申請(qǐng)人首先得到的是(反式)消旋N-取代的芳基或雜芳基-環(huán)丙胺化合物的外消旋體或混合物,之后通過(guò)手性制備型H P L C分離得到單一對(duì)映異構(gòu)體,純度大于9 5.0%(參見(jiàn)C N 10489 2525A的公開(kāi)文本第[0879]-[0883]段)。由于(反式)-2-(4-(苯甲氧基)苯基)環(huán)丙胺只有一個(gè)手性中心,申請(qǐng)人也是通過(guò)常規(guī)技術(shù)手段分離得到的(-)(反式)-2-(4-(苯甲氧基)苯基)環(huán)丙胺,因此,無(wú)論申請(qǐng)人怎么爭(zhēng)辯上下位概念,審查員最終還是沒(méi)有接受申請(qǐng)人關(guān)于新穎性的爭(zhēng)辯。
而在案例2中,申請(qǐng)人采用不同的合成原料直接合成得到白色左旋鹽酸司他斯汀,收率大于等于80.0%(參見(jiàn)C N 101486687A的公開(kāi)文本第[0879]-[0883]段)。同時(shí),申請(qǐng)人在答復(fù)審查意見(jiàn)的過(guò)程中陳述了使用本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段無(wú)法拆分得到左旋鹽酸司他斯汀。因此,審查員接受了申請(qǐng)人關(guān)于新穎性和創(chuàng)造性的爭(zhēng)辯意見(jiàn)。
綜上所述,在中國(guó)專(zhuān)利審查實(shí)踐中,要么申請(qǐng)人提取分離得到的化合物具有兩個(gè)以上的手性中心,要么雖然該化合物僅有一個(gè)手性中心但能夠證明通過(guò)本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段無(wú)法對(duì)該化合物進(jìn)行拆分獲得單一的左旋化合物和右旋化合物,否則難以證明該左旋或右旋化合物的新穎性。
那么,關(guān)于含有單一手性中心的手性藥物的新穎性,歐洲專(zhuān)利局(E P O)是否適用相同或相似的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)呢?筆者繼續(xù)舉出案例3進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。
【案例3】歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)(E P 0002800A 1)
該專(zhuān)利申請(qǐng)的發(fā)明名稱為“具有光學(xué)活性的α-苯氧基丙酸衍生物”,其權(quán)利要求1如下所示:
1.一種具有式I的D-苯氧基丙酸衍生物,
其中……
1988 年8 月30 日,在以下具有里程碑意義的決定(T 0296/87)中,歐洲專(zhuān)利局上訴委員會(huì)(TheBoards of Appeal of the European Patent Office)一致認(rèn)可了權(quán)利要求1 的新穎性。⑥T 0296/87(Enantiomers) of 30.8.1988. European Patent Office [EB/OL]. http://www.epo.org/law-practice/case-law-appeals/recent/t870296ep1.html.至今為止,該決定(T 029 6/87)在多個(gè)隨后的決定中被確認(rèn)并遵循。
如果化學(xué)物質(zhì)在可靠參數(shù)方面不同于已知物質(zhì),則認(rèn)為該化學(xué)物質(zhì)是新的。構(gòu)型即是這樣的參數(shù)。如果現(xiàn)有技術(shù)通過(guò)提及它們的結(jié)構(gòu)式從而更詳細(xì)地記載了具體的外消旋體,則其并未單獨(dú)公開(kāi)具體的構(gòu)型。(A chemical substance is held to be new if it differs from a known substance in a reliable parameter.The conf i guration is such a parameter. If the prior art describes specific racemates in more detail by reference to their structural formulae,that alone does not disclose their specif i c conf i gurations.)
該決定(T 029 6/87)所指出的該申請(qǐng)的D-苯氧基丙酸衍生物相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具備新穎性的原因如下所示。
(1) 關(guān)于新穎性的第一個(gè)要求是確定:明確含有(單)不對(duì)稱碳原子的已知化學(xué)式是否既破壞了其外消旋體形式的化合物的新穎性,又破壞了其對(duì)映異構(gòu)體(d-和l-型或D-和L-型)的新穎性。這尤其適用于對(duì)比文件(1)至(3)(即D E-A-2546251、E PA-483、D E-A-2623558),它們無(wú)可爭(zhēng)議地公開(kāi)了與有爭(zhēng)議的專(zhuān)利(E P 0002800A 1)中所描述的那些結(jié)構(gòu)相重疊的結(jié)構(gòu),唯一的區(qū)別是后者(E P 0002800A 1)要求D-對(duì)映異構(gòu)體,而前者(即D E-A-2546251、E PA-483、D E-A-2623558)根本沒(méi)有提及D-對(duì)映異構(gòu)體。(The first requirement regarding novelty is to establishwhether a known chemical formula evidently containing a(single) asymmetrical carbon atom destroys the noveltynot only of the compound in the form of its racemate,butalso of its enantiomers( d-and l-form or D- and L-form).This applies in particular to documents( 1) to( 3),whichindisputably disclose structures overlapping those describedin the contested patent,the only difference being that thelatter claims D-enantiomers whereas the former makes nomention of them at all.)
(1)在此,委員會(huì)以其在“螺環(huán)化合物”決定T181/82(OJ EPO 1984,401)中得出的關(guān)于在一組已知化學(xué)式物質(zhì)內(nèi)的化學(xué)實(shí)體的新穎性的結(jié)論為指導(dǎo)。關(guān)于具有作為基團(tuán)限定的(C1-C4)- 烷基溴的特定螺環(huán)化合物的反應(yīng)產(chǎn)物,在一項(xiàng)信息的純粹知識(shí)內(nèi)容和在技術(shù)行動(dòng)方面有具體教導(dǎo)意義的公開(kāi)材料之間,委員會(huì)作了明確區(qū)分。只有在技術(shù)行動(dòng)方面有具體教導(dǎo)意義的公開(kāi)材料才會(huì)破壞新穎性。如果在化學(xué)物質(zhì)的情況下想要應(yīng)用這種教導(dǎo),則需要個(gè)性化的描述。因此,如委員會(huì)在該案(T 181/82)中決定的那樣,術(shù)語(yǔ)(C1-C4)- 烷基的純粹知識(shí)內(nèi)容包括八種基團(tuán),即甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)和異丙基(C3),以及正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)。然而,只有甲基以個(gè)體化形式公開(kāi),因?yàn)槠渑c較低的碳原子數(shù)值C1- 烷基同義。與此相反,具有兩個(gè)或三個(gè)碳原子的特定烷基基團(tuán)- 包括但不是列舉- 沒(méi)有以這種方式公開(kāi);較高的碳原子數(shù)值(C4)也不包括四個(gè)單獨(dú)的基團(tuán),其只是作為通用術(shù)語(yǔ)公開(kāi)了丁基基團(tuán)。(Here the Board is guided by theconclusions it reached in its "Spiro compounds" decisionT 181/82 (OJ EPO 1984,401) concerning the noveltyof chemical entities within a group of substances of knownformula. With regard to products of the reaction of specificspiro compounds with a( C1-C4)-alkyl bromide definedas a group,the Board drew a sharp distinction betweenthe purely intellectual content of an item of information andthe material disclosed in the sense of a specific teachingwith regard to technical action. Only a technical teaching ofthis kind can be prejudicial to novelty. If any such teachingis to apply in the case of a chemical substance,anindividualised description is needed. Thus,as the Boarddecided in that case,the purely intellectual content of theterm (C1-C4)-alkyl comprises the eight groups methyl(C1),ethyl( C2),n- and iso- propyl( each C3),and n-,sec.-,iso- and tert.-butyl( each C4). Only the methylgroup is disclosed in individualised form,however,sincethis is synonymous with the lower basic value C1- alkyl. Incontrast,the special alkyl groups with two or three carbonatoms - included but not enumerated -are not disclosed inthis way ; nor are the four individual groups comprised inthe upper basic value( C4),which discloses butyl groupsonly as a generic term.)
(2)委員會(huì)認(rèn)為,該原則在某種程度上可以應(yīng)用至該案(E P 0002800A 1),從而判斷結(jié)構(gòu)式的專(zhuān)業(yè)解釋和現(xiàn)有技術(shù)中可以找到的科學(xué)命名,后者只描述了外消旋體。鑒于化學(xué)式中的不對(duì)稱碳原子,所討論的物質(zhì)的確可以出現(xiàn)多種可能的構(gòu)型(D-和L-對(duì)映異構(gòu)體);但是,這并不意味著這些構(gòu)型以單獨(dú)的形式被公開(kāi)。因此,外消旋體的描述無(wú)法破壞D-和L-對(duì)映異構(gòu)體的新穎性。(The Board believes thisprinciple applies in the present case to the extent that,judging by expert interpretations of the structural formulaeand scientific designations to be found in the prior art,thelatter describes only racemates. Given the asymmetricalcarbon atom in the formula,the substances in questioncan indeed occur in many conceivable configurations (Dand L-enantiomers); that alone does not mean,however,that these configurations are disclosed in individualisedform. The novelty of the D- and L-enantiomers is thereforenot destroyed by the description of the racemates.)
(3)如果現(xiàn)有技術(shù)包括對(duì)映異構(gòu)體- 無(wú)論是特指的(D、d、L、l 或+ 或-)對(duì)映異構(gòu)體- 還是具體命名的并且可以產(chǎn)生的對(duì)映異構(gòu)體,那么情況則是不同的。(The situation is different if the state of the art includesenantiomers - howsoever designated( D,d,L,l or + or -) -which are specifically named and can be produced.)
(4)委員會(huì)當(dāng)前的觀點(diǎn)符合其既定的化學(xué)物質(zhì)新穎性的判例法,其中唯一有損于新穎性的技術(shù)性教導(dǎo)是指以下內(nèi)容,該內(nèi)容公開(kāi)了作為規(guī)定方法的必然結(jié)果的某種物質(zhì),或者該內(nèi)容以具體(即個(gè)體化)形式公開(kāi)了某種物質(zhì)(例如T 12/81,“非對(duì)映異構(gòu)體”,OJ EPO 1982,296 ;T 181/82,“螺環(huán)化合物”;T 7/86,“ 黃嘌呤”,OJ EPO 1988,381)。(The Board's presentview accords with its established case law on the novelty ofchemical substances whereby the only technical teachingsprejudicial to novelty are those which disclose a substanceas the inevitable result of a prescribed method or in specific,i.e. individualised,form( cf. T 12/81,"Diastereomers",OJ EPO 1982,296 ; T 181/82,"Spiro compounds",loc.cit. ; T 7/86,"Xanthines",OJ EPO 1988,381).)
(5)委員會(huì)采納上述觀點(diǎn),認(rèn)為:這兩種對(duì)映異構(gòu)體在所討論的結(jié)構(gòu)的定義范圍內(nèi)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不僅僅是智力活動(dòng)上的差異,實(shí)際上在外消旋體中還沒(méi)有分離得到這兩種對(duì)映異構(gòu)體。通常,后者也可以通過(guò)將對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物來(lái)分離,例如使用光學(xué)活性物質(zhì),然后分解混合物并從所得產(chǎn)物中回收對(duì)映異構(gòu)體。然而,這些考慮對(duì)于新穎性問(wèn)題是無(wú)關(guān)緊要的,而對(duì)于創(chuàng)造性的審查將是更加有用的。(In taking this view the Board is aware that the twoenantiomers,far from falling merely intellectually withinthe definition of the structure in question,actually existunseparated in the racemate. Generally,the latter can alsobe separated by converting the enantiomers into a mixture ofdiastereomers,e.g. using optically active substances,thenresolving the mixture and recovering the enantiomers fromthe resulting products. These considerations are immaterial tothe question of novelty,however,and will be more usefullyapplied to the examination as to inventive step.)
2. 如果在該案(EP0002800A1)中采用上述這些原則,會(huì)出現(xiàn)以下情況(If these principles are adoptedin the present case,the following emerges):
(1) 對(duì) 比 文 件(1) 至(3)( 即 D E-A-2546251、E P-A-483、D E-A-2623558)沒(méi)有提及對(duì)映異構(gòu)體,也沒(méi)有任何關(guān)于該對(duì)映異構(gòu)體可以在所描述的制造過(guò)程(例如通過(guò)使用光學(xué)活性原料)中產(chǎn)生的暗示。委員會(huì)認(rèn)定,這種現(xiàn)有技術(shù)只涉及不影響有爭(zhēng)議的專(zhuān)利(E P 0002800A 1)中所要求的D型對(duì)映異構(gòu)體的新穎性的外消旋體。這一認(rèn)定也必須適用于根據(jù)有爭(zhēng)議的專(zhuān)利(E P 0002800A 1)的產(chǎn)物,該產(chǎn)物具有如最終所要求的至少80%的D型對(duì)映異構(gòu)體含量。因?yàn)槿绲?.5點(diǎn)所述,在評(píng)估新穎性時(shí)必須排除任何關(guān)于外消旋體分離或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的可能性的考慮。(Documents (1) to (3) say nothing about enantiomers,nor is there any suggestion that they could occur duringthe manufacturing process described - say through the useof optically active starting materials. The Board concludesthat this prior art is concerned only with racemates whichdo not affect the novelty of the D-forms claimed in thecontested patent. This assessment must also apply toproducts according to the contested patent which - as finallyclaimed -have "a content of at least 80% D-form". For,asstated under point 1.5,any consideration of the possibility ofracemate separation or enantiomer enrichment must be ruledout in the assessment of novelty.)
(2)對(duì)比文件(4)(Ann. Appl. Biol. 39( 1952),295-307)中描述的結(jié)構(gòu)與有爭(zhēng)議的專(zhuān)利(EP0002800A1)中的結(jié)構(gòu)無(wú)可爭(zhēng)議地不同,因此對(duì)比文件(4)也無(wú)法破壞對(duì)比文件1 的新穎性。(The structures described in (4) are indisputably different from those inthe contested patent,so that document is not prejudicialto novelty either.)
(3)對(duì)比文件(7)(EP-A-1 473)不是在先的公開(kāi)文件。事實(shí)上其第4 頁(yè)第2 段確實(shí)提及與有爭(zhēng)議的專(zhuān)利(EP0002800A1)中的結(jié)構(gòu)相重疊的右旋結(jié)構(gòu)和左旋結(jié)構(gòu)形式。然而,上述內(nèi)容在優(yōu)先權(quán)文件中沒(méi)有相應(yīng)的段落。因此,對(duì)比文件(7)在這方面不享有優(yōu)先權(quán),因此無(wú)法破壞有爭(zhēng)議的專(zhuān)利(EP0002800A1)的新穎性,更不用說(shuō)也同樣適用的關(guān)于對(duì)比文件(1) 至(3) 的評(píng)論。(Document (7) - not a priorpublication - does in fact refer specifically (on page 4,second paragraph) to the dextro-and laevorotatory formsof structures overlapping those in the contested patent.No corresponding passage is to be found in the prioritydocuments,however. Document (7) does not thereforeenjoy priority in this respect and so does not destroy thenovelty of the contested patent,quite apart from which thecomments made on( 1) to( 3) also apply.)
由此可見(jiàn),關(guān)于含有單一手性中心的手性藥物的新穎性,歐洲專(zhuān)利局(EPO)適用與中國(guó)不同的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。
目前,國(guó)際上手性藥物的研究正處于方興未艾的階段,過(guò)去30多年手性藥物所取得的巨大進(jìn)展更將推動(dòng)這一研究領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展。世界上單一對(duì)映異構(gòu)體形式的手性藥物的銷(xiāo)售額持續(xù)不斷增長(zhǎng),位于前100位的暢銷(xiāo)藥品中,50%以上為單一對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)品。據(jù)TCI(Technology Catalysts International)公司統(tǒng)計(jì):以單一對(duì)映異構(gòu)體上市的手性藥物年增長(zhǎng)率持續(xù)在13%以上,2000年達(dá)到1330億美元,2008年達(dá)到2000億美元,預(yù)計(jì)今后幾年全球上市化學(xué)合成新藥中約有60%為單一對(duì)映異構(gòu)體。⑦王健,溫國(guó)永,龍巧云. 關(guān)于手性藥物專(zhuān)利申請(qǐng)新穎性和創(chuàng)造性的發(fā)明專(zhuān)利審查[J]. 中國(guó)發(fā)明與專(zhuān)利. 2016,6,84-87.因此,中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)應(yīng)加大手性藥物立體構(gòu)型的研究,發(fā)現(xiàn)和發(fā)展新型、高效的具有廣泛通用性的不對(duì)稱反應(yīng),并能將該反應(yīng)成功地應(yīng)用于手性藥物或其前體中間體和手性分子的合成,并對(duì)有價(jià)值的對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行進(jìn)一步開(kāi)發(fā);并且針對(duì)該對(duì)映異構(gòu)體,從時(shí)間、地域上逐步構(gòu)建起相應(yīng)的專(zhuān)利網(wǎng)絡(luò),構(gòu)建高質(zhì)量的專(zhuān)利資產(chǎn)。在構(gòu)建專(zhuān)利網(wǎng)絡(luò)的過(guò)程中,了解并熟悉世界各國(guó)例如中國(guó)和歐洲對(duì)于單一對(duì)映異構(gòu)體的授權(quán)標(biāo)準(zhǔn)成為其中甚為關(guān)鍵的一環(huán)。
在中國(guó),對(duì)于含有單一手性中心的手性藥物的專(zhuān)利審查,如果現(xiàn)有技術(shù)中已公開(kāi)了該手性藥物的外消旋體,則中國(guó)審查員通常會(huì)質(zhì)疑具體的對(duì)映異構(gòu)體的新穎性,除非申請(qǐng)人能夠提供證據(jù)證明利用本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段(例如化學(xué)拆分法、酶解法、晶種結(jié)晶法和柱層析法)無(wú)法拆分得到所要求保護(hù)的具體的單一對(duì)映異構(gòu)體。在得出權(quán)利要求所要求保護(hù)的手性藥物相對(duì)于對(duì)比文件不具備新穎性的結(jié)論的情況下,中國(guó)審查員通常不會(huì)繼續(xù)考察其創(chuàng)造性。
而在歐洲,對(duì)于含有單一手性中心的手性藥物的專(zhuān)利審查,如果現(xiàn)有技術(shù)中僅公開(kāi)了該手性藥物的外消旋體,則歐洲審查員通常不會(huì)質(zhì)疑具體的對(duì)映異構(gòu)體的新穎性,只會(huì)進(jìn)一步考察其創(chuàng)造性。關(guān)于對(duì)映異構(gòu)體的創(chuàng)造性,中國(guó)審查員⑧王健,溫國(guó)永,龍巧云. 關(guān)于手性藥物專(zhuān)利申請(qǐng)新穎性和創(chuàng)造性的發(fā)明專(zhuān)利審查[J]. 中國(guó)發(fā)明與專(zhuān)利. 2016,6,84-87.與歐洲審查員⑨T 0296/87(Enantiomers) of 30.8.1988. European Patent Office [EB/OL]. http://www.epo.org/law-practice/case-law-appeals/recent/t870296ep1.html.的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)基本一致,只有當(dāng)該對(duì)映異構(gòu)體相對(duì)于其外消旋體具有預(yù)料不到的技術(shù)效果時(shí),才能認(rèn)可其創(chuàng)造性。預(yù)料不到的技術(shù)效果可以是,例如某一種對(duì)映異構(gòu)體與其外消旋混合物活性相當(dāng),但毒性非常低;或者某一對(duì)映異構(gòu)體具有與其外消旋混合物完全不同的活性。
中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)應(yīng)根據(jù)中國(guó)和歐洲對(duì)于單一對(duì)映異構(gòu)體的授權(quán)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)并申請(qǐng)相關(guān)專(zhuān)利構(gòu)建專(zhuān)利網(wǎng)絡(luò),同時(shí)加強(qiáng)手性藥物合成方法建立與藥效作用機(jī)制研究之間的結(jié)合,為實(shí)現(xiàn)新型手性藥物研發(fā)的跨越式發(fā)展提供新思路和新契機(jī)。