羅永芳，李 莉△，陶燕玲

(1.湖北省武漢市第五醫(yī)院婦科 430050；2.湖北省武漢市新洲區(qū)鳳凰衛(wèi)生院 430409)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，其發(fā)生發(fā)展與免疫、遺傳、環(huán)境及性激素水平等因素均有一定關(guān)系[1-2]。ICP臨床以膽汁酸水平升高及皮膚瘙癢等為主要表現(xiàn)[3-4]。目前對(duì)于該病的治療尚無(wú)有效的特異性治療藥物，而作為典型的常用藥物——熊去氧膽酸，其在治療ICP方面的作用機(jī)制及對(duì)妊娠結(jié)局影響的研究目前相對(duì)較少，因此本研究旨在探討熊去氧膽酸膠囊對(duì)ICP患者膽汁酸、肝功能指標(biāo)及妊娠期結(jié)局的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年5月至2016年5月武漢市第五醫(yī)院收治的ICP患者60例，采用數(shù)字隨機(jī)表法平均分為兩組。對(duì)照組30例，年齡25～36歲，平均(29.52±2.58)歲；孕周16～26周，平均(21.85±5.62)周。觀察組30例，年齡24～38歲，平均(28.77±2.42)歲；孕周17～25周，平均(22.19±5.70)周。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者符合ICP診療指南(2015)[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血總膽汁酸(TBA)水平≥10 μmol/L；(2)病歷完整清晰，患者及家屬均知情并同意；(3)患者治療前未接受其他治療方式；(4)妊娠期間出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸等癥狀；血清總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AAT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平異常升高。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有急性脂肪肝、糖尿病及感染性疾病患者；(2)自身免疫性疾病及重要臟器原發(fā)性疾??；(3)病毒性肝炎引起的肝功能異常及膽石癥、慢性肝病等導(dǎo)致的血清TBA、肝功能指標(biāo)升高者；(4)參與本研究前接受過(guò)其他治療；(5)入院時(shí)胎動(dòng)異常、羊水過(guò)少及孕周較長(zhǎng)等可能隨時(shí)終止妊娠患者。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。患者對(duì)本研究知情同意，且整個(gè)研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2方法 對(duì)照組采用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片治療(丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司，產(chǎn)品編號(hào)：14200072973；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H21023819；每片20 mg，共24片)，每次1～2片，3次/天，口服。觀察組在此基礎(chǔ)上加熊去氧膽酸膠囊(優(yōu)思弗，Losan Pharma GmbH德國(guó)，產(chǎn)品編號(hào)：D14201155918；批準(zhǔn)文號(hào)：H20100502；每袋5 g，共12袋)治療，每天8～10 mg，早晚兩次分服。兩組均連續(xù)用藥2周，2周為1個(gè)療程。于患者治療前后采集患者空腹肘靜脈血，離心取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)Beckman Coulter AU5800)檢測(cè)患者肝功能指標(biāo)，血清TBA、直接膽紅素(DBIL)、TBIL、AAT、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 于兩組患者治療2周后，評(píng)價(jià)臨床治療效果。按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》，顯效：患者瘙癢等臨床癥狀基本消失或顯著改善，肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常；有效：瘙癢等臨床癥狀有所改善，肝功能指標(biāo)下降大于50%；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善，肝功能指標(biāo)下降小于50%。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。瘙癢癥狀積分：無(wú)瘙癢記0分；偶感輕度瘙癢記1分；陣發(fā)性、中度瘙癢記2分；間斷性瘙癢，有輕重波動(dòng)記3分；持續(xù)性瘙癢記4分。并對(duì)妊娠結(jié)局及圍生兒情況進(jìn)行比較。妊娠結(jié)局：觀察記錄兩組孕婦的妊娠結(jié)局，包括早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、胎兒窘迫率、新生兒窒息率及新生兒阿普加(Apgar)評(píng)分。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 觀察組顯效19例，有效9例，無(wú)效2例，總有效率為93.33%(28/30)；對(duì)照組顯效10例，有效11例，無(wú)效9例，總有效率為70.00%(21/30)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.647 1，P=0.008 1)。

2.2兩組患者瘙癢癥狀積分比較 觀察組治療后瘙癢癥狀積分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后瘙癢癥狀積分比較(分，

2.3兩組患者妊娠結(jié)局比較 觀察組新生兒Apgar評(píng)分[(8.70±1.25)分]明顯低于對(duì)照組[(6.27±1.68)分]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.356 0，P<0.05)；剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫及新生兒窒息發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者妊娠結(jié)局比較[n(%)]

表3 兩組治療前后膽汁酸及肝功能指標(biāo)比較

組別nALT(U/L)治療前治療后AAT(U/L)治療前治療后觀察組30121.85±40.3946.11±10.22?163.72±42.1743.21±11.12?對(duì)照組30122.13±40.2797.04±19.26?162.76±41.5881.75±12.35?t0.026 912.794 00.088 812.702 2P0.978 6<0.0010.929 6<0.001

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4兩組患者治療前后膽汁酸及肝功能指標(biāo)比較 兩組經(jīng)治療后TBA、DBIL、TBIL、AAT、ALT水平均明顯降低(P<0.05)，且觀察組治療后的指標(biāo)水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

3 討 論

ICP又被稱為妊娠瘙癢癥，主要發(fā)生于妊娠晚期，具有較高的發(fā)病率。患者臨床主要表現(xiàn)為黃疸、皮膚瘙癢及肝功能指標(biāo)的異常。ICP雖然對(duì)孕婦母體產(chǎn)生的傷害較小，但對(duì)圍生兒預(yù)后有著較大的不良影響，會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒窘迫及新生兒窒息等嚴(yán)重危害胎兒健康的事件發(fā)生。目前部分學(xué)者認(rèn)為ICP的發(fā)病機(jī)制與孕婦雌激素水平的升高而導(dǎo)致的肝內(nèi)膽汁酸代謝障礙及膽汁回流有關(guān)，而膽汁酸的代謝異常會(huì)進(jìn)一步引發(fā)孕婦體內(nèi)膽紅素的代謝異常及免疫功能的改變[6-8]。ICP會(huì)造成孕婦血液中膽汁酸水平異常升高，從而使胎兒的血流灌注降低，造成胎兒重要器官供血不足，引發(fā)早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息等不良妊娠結(jié)局[9-11]。目前臨床對(duì)于ICP的治療以利膽護(hù)肝、改善母體生化指標(biāo)、臨床癥狀及妊娠結(jié)局為主。

熊去氧膽酸是一種雙羥基親水性膽汁酸，主要由鵝脫氧膽酸代謝所生成，在膽汁中具有較強(qiáng)的親和力，可在小腸中產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性，有良好的保肝利膽效果[12-13]。其能夠有效降低膽汁酸的毒性，抑制內(nèi)源性膽汁酸的吸收，干擾膜脂質(zhì)的合成并穩(wěn)定肝細(xì)胞膜而減緩肝細(xì)胞的損傷。同時(shí)熊去氧膽酸還能抑制IL-2、內(nèi)源性α-干擾素等免疫因子的活性而降低肝細(xì)胞的凋亡率，改善免疫調(diào)節(jié)而減少肝組織活化及毒性T細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞的損傷，從而保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)受損肝組織的恢復(fù)[14-15]。且本研究顯示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組治療后瘙癢癥狀積分、新生兒Apgar評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫及新生兒窒息發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。且觀察組治療后TBA、DBIL、TBIL、AAT、ALT水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

綜上所述，熊去氧膽酸膠囊可有效降低母體TBA及肝功能指標(biāo)水平，有效改善患者的肝功能、瘙癢癥狀及妊娠結(jié)局，可在臨床推廣使用。