彭瑩瑩 季曉春 汪 磊 陳高翔 彭兆祥

(寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院，浙江 寧波 315000)

分化型甲狀腺癌可分為乳頭狀甲狀腺癌和濾泡狀甲狀腺癌，其中乳頭狀甲狀腺癌占全部甲狀腺癌75%〔1〕。美國甲狀腺協(xié)會于2015年頒布《甲狀腺癌診治指南》，指南建議分化型甲狀腺癌大多數(shù)使用甲狀腺全部切除和近全部切除術(shù)式〔2〕。部分患者術(shù)后需進(jìn)行131I治療，其目的是殺死未切除或轉(zhuǎn)移部位的甲狀腺細(xì)胞灶，雖進(jìn)行上述治療后大部分患者可以獲得較長生存時間，但仍有5%～20%患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，10%～18%患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移〔3〕。索拉非尼為新型多靶點抗腫瘤藥物，主要同時作用于腫瘤細(xì)胞和血管，目前主要應(yīng)用于肝細(xì)胞癌的治療。但近期有研究表明該藥物也可應(yīng)用于臨床分化型甲狀腺癌治療，使患者生存期延長〔4〕。血清甲狀腺球蛋白(TG)具有較高敏感性和特異性，尤其在術(shù)后以及131I治療后評價分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)具有較高的可信度。近年一些新型腫瘤標(biāo)志物的出現(xiàn)為臨床診斷提供了更多的選擇，本研究加用選擇中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)兩個腫瘤標(biāo)志物分析索拉非尼治療分化型甲狀腺癌術(shù)后的效果。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2013年1月至2014年6月在寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)治療的分化型甲狀腺癌患者164例，常規(guī)隨訪1年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)與病理診斷為分化型甲狀腺癌；②治療方法選擇符合中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會、中國抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會內(nèi)分泌學(xué)組聯(lián)合頒布的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南(2012年版)》〔5〕；③納入患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤浸潤血管或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；②排除有既往頸部手術(shù)史；③排除具有精神障礙不能配合治療者。按照隨機(jī)對照原則分為對照組和觀察組，每組82例，觀察組男29例，女53例，平均年齡(61.35±8.62)歲，職業(yè)暴露史4例，家族遺傳史5例，乳頭狀甲狀腺癌70例，濾泡狀甲狀腺癌12例。對照組男33例，女49例，平均年齡(63.54±6.05)歲，職業(yè)暴露史3例，家族遺傳史4例，乳頭狀甲狀腺癌64例，濾泡狀甲狀腺癌18例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 對照組術(shù)后給予常規(guī)131I治療，術(shù)后3 w內(nèi)開始131I 3.7 GBq，間隔3 個月后劑量增至5.55～7.40 GBq，方法為口服，131I 185～370 MBq全身掃描，治療期間常規(guī)使用潑尼松，30 mg/d，分三次服用，防止甲狀腺局部水腫。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予索拉非尼治療，索拉非尼的服用劑量為400 mg/d，分兩次服用。隨訪期間藥物不能停用，每月進(jìn)行復(fù)查血液指標(biāo)。

1.3評價指標(biāo)

1.3.1一般資料 納入病例入院治療時收集患者一般資料，包括個人史、職業(yè)暴露史、家族遺傳史、既往疾病史、學(xué)歷水平、吸煙飲酒史等等。分析治療效果與一般資料的關(guān)聯(lián)性。

1.3.2血清指標(biāo) 在手術(shù)、藥物治療后3個月檢測患者血清內(nèi)甲狀腺激素(TSH)、TG、TG抗體(TG-Ab)、NGAL、VEGF含量。其中VEGF采用酶聯(lián)免疫吸附試驗，試劑盒Sigma-Aldrich公司進(jìn)行檢測。其余指標(biāo)均采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測，按照各自試劑盒(Sigma-Aldrich公司)說明書使用全自動型電化學(xué)發(fā)光檢測儀檢測。

1.3.3不良轉(zhuǎn)歸事件 于2013年1月到2014年6月對患者進(jìn)行隨訪，隨訪方式包括電話隨訪、家訪等。隨訪內(nèi)容包括提醒患者定期復(fù)檢、解答患者疾病困惑等。記錄患者術(shù)后1年內(nèi)治療效果，是否發(fā)生不良預(yù)后轉(zhuǎn)歸事件。

1.3.4生活質(zhì)量調(diào)查 在隨訪過程中向患者發(fā)放健康狀況問卷(SF-36)，SF-36廣泛應(yīng)用于普通人群的生存質(zhì)量測定等領(lǐng)域。該量表含有36個條目，包括了8個維度。SF-36量表具有良好的信度和效度，適用于腫瘤患者的生活質(zhì)量研究。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t、χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸檢驗分析不良預(yù)后事件的獨立危險因素。

2 結(jié) 果

2.1藥物治療效果一般資料比較 觀察組82例患者中，良好預(yù)后組有68例(82.93%)，不良預(yù)后組有14例(17.07%)。不同預(yù)后組一般資料比較，既往病Graves病史、吸煙飲酒史、TG、TG-Ab、NGAL、VEGF等6個指標(biāo)差異顯著(P<0.05)，見表1。

表1 不同預(yù)后組間一般資料比較

2.2相關(guān)危險因素Logistic回歸分析 進(jìn)一步分析上述差異指標(biāo)對預(yù)后的影響，分析是否為不良預(yù)后的獨立危險因素，結(jié)果顯示吸煙飲酒史、高水平TG-Ab、NGAL和VEGF等4個指標(biāo)為影響預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療效果比較 觀察組TG、TG-Ab、NAGL、VEGF水平均顯著低于對照組，對照組不良轉(zhuǎn)歸事件出現(xiàn)頻率顯著高于觀察組(P<0.05)，見表3。

2.4兩組生活質(zhì)量比較 觀察組生活質(zhì)量的各項指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)，見表4。

表2 相關(guān)危險因素Logistic回歸分析

表3 兩組治療效果比較

表4 兩組SF-36得分比較(分，

3 討 論

乳頭狀甲狀腺癌生長緩慢，惡性程度低，40%乳頭狀甲狀腺癌患者病理組織中可見同心圓的鈣鹽沉積，這是本癌的診斷特征之一〔6〕。濾泡狀甲狀腺癌惡性程度高于乳頭狀甲狀腺癌，較易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其通常保留攝碘、合成甲狀腺球蛋白的功能，因此較適合采用131I治療〔7〕。NGAL最早在激活的中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，其為一種小分子量分泌性蛋白，其為載脂蛋白家族成員。研究表明其可將細(xì)胞外鐵轉(zhuǎn)運至細(xì)胞內(nèi)抑制凋亡通路Bim蛋白表達(dá)，阻斷細(xì)胞凋亡的信號傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞凋亡〔8〕。DNA轉(zhuǎn)錄及氧化呼吸鏈能量傳遞等生理活動需大量鐵離子參與，并且腫瘤細(xì)胞增殖及代謝旺盛，因此腫瘤患者體內(nèi)NGAL含量可增加〔9〕。并且NGAL還具有促血管生成的作用，其通過引起 MMP-9含量升高，提高其降解細(xì)胞外基質(zhì)的活性，引起正常組織膠原蛋白降解并誘導(dǎo)正常細(xì)胞骨架蛋白水解〔10〕。研究表明NGAL對于腫瘤組織的增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移存在積極的促進(jìn)作用〔11〕。VEGF為血管內(nèi)皮生長因子，在已知的調(diào)節(jié)因子中，其為促腫瘤血管構(gòu)建作用最強(qiáng)，內(nèi)皮細(xì)胞特異性最高細(xì)胞因子。有報道顯示VEGF水平上調(diào)可促進(jìn)甲狀腺癌及其他惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展〔12〕。

索拉非尼為新型靶向治療藥物，可同時作用于腫瘤多個方面。其雙重抗腫瘤作用機(jī)制為：①直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖：通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路〔13〕；②間接地抑制腫瘤細(xì)胞生長：通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成〔14〕。目前已應(yīng)用于對于現(xiàn)有治療方法無效或不能耐受的胃腸道腫瘤及轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞瘤。索拉非尼應(yīng)用于分化型甲狀腺癌術(shù)后治療效果較好。本研究表明在對甲狀腺癌治療效果進(jìn)行評估時，應(yīng)當(dāng)考慮吸煙飲酒史、高水平TG-Ab、NGAL和VEGF這四個指標(biāo)，其與預(yù)后有很高的相關(guān)性。