董忱 王欣芳

5月29日，國家藥監(jiān)局發(fā)布公告，要求柴胡注射液修訂說明書，在禁忌項(xiàng)下須列出“兒童禁用”， 并增加警示語“本品不良反應(yīng)包括過敏性休克”。 這意味著這款老牌“退燒針”或?qū)⒏鎰e兒科藥品市場。

柴胡注射液是中國最早誕生的中藥注射劑，已有70多年應(yīng)用歷史。柴胡注射液在臨床上常作為退熱藥，被用于治療多種發(fā)熱癥，如上呼吸道感染、流行性感冒、肺炎等引起的發(fā)熱，療效確切；在之前的兒童臨床應(yīng)用中，主要當(dāng)作退燒針給孩子退熱。

身后是70年榮光，前方是中藥注射液的產(chǎn)業(yè)未知，悲喜之間，“明星藥”柴胡注射液走到了發(fā)展的十字路口。

事件：柴胡注射液明確“兒童禁用”

5月29日晚間，國家藥監(jiān)局發(fā)布公告，修訂柴胡注射液說明書，在“禁忌”類目中，明確“兒童禁用”。除增添兒童禁用的禁忌項(xiàng)外，國家藥監(jiān)局要求柴胡注射液在說明書中增加警示語，增加不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)內(nèi)容。

在國家藥監(jiān)局此次發(fā)布的公告中，柴胡注射液的“不良反應(yīng)”一項(xiàng)明確增加8種，包括過敏反應(yīng)、全身性反應(yīng)以及皮膚及其附件、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、用藥部位等的不良反應(yīng)。公告還要求在“注意事項(xiàng)”中增加：禁止超功能主治用藥、無發(fā)熱者不宜、嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥、不超劑量、不長期連續(xù)用藥等多項(xiàng)內(nèi)容。

記者查閱相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療資源稀缺的1940年代，第一支“柴胡注射液”誕生在八路軍簡陋的制藥廠里，當(dāng)時(shí)它被命名為“瀑澄利爾”，主治“流感、回歸熱、產(chǎn)褥熱、肺結(jié)核發(fā)展期發(fā)熱”，并能對(duì)付“頑固瘧疾”。

1954 年 12 月，該藥經(jīng)過重新評(píng)定，被正式命名“柴胡注射液”，并投入大批生產(chǎn)，輝煌一時(shí)。

像所有藥物的研發(fā)歷程一樣，隨著臨床廣泛應(yīng)用，柴胡注射液也出現(xiàn)了部分不良反應(yīng)病例。

從公開資料查詢得知，從 1988 年至 2005 年，就有 24 篇相關(guān)學(xué)術(shù)論文報(bào)道 41 例真實(shí)不良反應(yīng)病例。其中，兒童不良反應(yīng)病例并不在少數(shù)，多半表現(xiàn)為過敏反應(yīng)、致過敏性休克、致暈厥等。

此外，因輸液、肌注用藥致死的事故也曾有發(fā)生。

湖南一名 6 歲的男孩，因上呼吸道感染發(fā)熱肌注柴胡注射液，身體廣泛分布彌溫性水腫紅斑且大片表皮壞死，出現(xiàn)大小不等大皰，被診斷為大皰性表皮松解型藥疹，住院治療一周后搶救無效死亡。

廣州一名11歲女童，使用柴胡注射液14 mL靜滴后，面部手足部出現(xiàn)出血點(diǎn)，未作處理，2小時(shí)后出現(xiàn)疼痛、煩躁、軟癱等癥狀，被診斷為過敏性休克、急性腎衰，終因搶救無效死亡。

如今，國家藥監(jiān)局的一紙公告，再次將“柴胡注射液”推上了風(fēng)口浪尖。隨著朋友圈的轉(zhuǎn)發(fā)擴(kuò)散，柴胡注射液的禁忌項(xiàng)目引起社會(huì)強(qiáng)烈反響，其中尤以兒童的家長為最。

在長清一家兒童醫(yī)院的輸液大廳里，記者就“退燒類的藥物您了解多少”的話題隨機(jī)采訪多位家長，發(fā)現(xiàn)柴胡類藥品出鏡率較高。不少家長表示孩子發(fā)燒時(shí)曾有服用過柴胡口服液以及柴胡顆粒等藥物，但也有少數(shù)家長談到注射過柴胡注射液的經(jīng)歷。

“我家兒子在二歲時(shí)因高燒在社區(qū)門診打過柴胡注射液，共注射了兩天。當(dāng)時(shí)沒見有過多反應(yīng)，但會(huì)不會(huì)有遺留副作用？”小明媽媽臉上帶著恐慌。

“寶寶五個(gè)多月，反復(fù)發(fā)燒，吃了兩次百服嚀退燒藥，后來又發(fā)燒，鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院的醫(yī)生開了柴胡注射液，肌肉注射。我當(dāng)時(shí)問過醫(yī)生，孩子這么小是否可以肌肉注射柴胡，醫(yī)生當(dāng)時(shí)表示沒問題。現(xiàn)在想想很后怕。”洋洋的媽媽一直在詢問后期會(huì)不會(huì)出現(xiàn)副作用。

調(diào)查：濟(jì)南柴胡注射液市場幾何？

近幾日，記者走訪了濟(jì)南各大醫(yī)療機(jī)構(gòu)，千佛山醫(yī)院、濟(jì)南市兒童醫(yī)院和省中醫(yī)等正規(guī)醫(yī)院均表示，未使用柴胡注射液。針對(duì)兒童發(fā)熱癥狀，開出的處方大多是遵醫(yī)囑使用的常用兒童退燒藥。

記者又詢問了歷下區(qū)、歷城區(qū)等多家社區(qū)醫(yī)院和醫(yī)療診所等，僅有一家位于泉城路附近的社區(qū)醫(yī)院有這種藥物。據(jù)其介紹，柴胡注射液價(jià)格低廉，幾無利潤可言。在這家社區(qū)醫(yī)院出具的柴胡注射液包裝上，記者看到該產(chǎn)品由“河南福森藥業(yè)有限公司”生產(chǎn)，在“不良反應(yīng)和禁忌”說明一欄僅標(biāo)注“尚未明確”。包裝內(nèi)共包含10支針劑，目前剩余3支，對(duì)于其他7支的去向，工作人員不停地強(qiáng)調(diào)：“從來沒有用于兒童注射，即使有家長出于性價(jià)比考慮要求使用此藥，我們也會(huì)告之不良反應(yīng)及副作用，不予使用?！?/p>

“健康界”APP曾作出若干調(diào)查，其調(diào)查結(jié)果顯示，柴胡注射液在等級(jí)醫(yī)院用量不大，部分小診所可能還有使用。

而記者在裁判文書網(wǎng)上的搜索欄輸入“柴胡注射液”，共顯示61項(xiàng)與柴胡注射液有關(guān)的案例結(jié)果。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，不論是兒童，還是成人，都有可能出現(xiàn)注射柴胡后過敏的狀況，致殘、甚至死亡。記者梳理后發(fā)現(xiàn)，這些案例中，柴胡的注射地大部分為私人診所、村衛(wèi)生站以及縣、鄉(xiāng)衛(wèi)生院等地方。

值得注意的是，在本刊記者采訪過程中，山東省中醫(yī)院兒科主任醫(yī)師張葆青等多位專業(yè)人士均表示，對(duì)柴胡注射液增加安全風(fēng)險(xiǎn)提示，目的不是將其推到不受歡迎的市場邊緣，而是促進(jìn)它以及中藥注射液完善工藝和提高品質(zhì)。

實(shí)際上，在記者梳理相關(guān)文件發(fā)現(xiàn)，在2017年總體注射劑不良反應(yīng)或事件報(bào)告中，化學(xué)藥品占84.8%，中藥占13.5%，生物制品占1.7%。也就是說，化學(xué)藥品注射劑發(fā)生的不良反應(yīng)或事件報(bào)告的絕對(duì)數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于中藥注射劑，約為其6.3倍。當(dāng)然，化學(xué)注射劑的使用頻次也多得多。柴胡注射液等中藥注射劑問題是否更嚴(yán)重，還需考慮平均事故率比等數(shù)據(jù)，有待進(jìn)一步論證。

多位醫(yī)療人士表示，基于柴胡注射液安全性的討論，醫(yī)療機(jī)構(gòu)未來更應(yīng)做好注射劑臨床使用的安全培訓(xùn)，并加強(qiáng)不良反應(yīng)的研究，指導(dǎo)醫(yī)護(hù)人員和患者合理用藥。

追蹤：藥企的產(chǎn)業(yè)切口

根據(jù)藥源網(wǎng)的顯示信息表明，擁有國藥準(zhǔn)字的柴胡注射液生產(chǎn)廠家共有85家，其中位于山東的生產(chǎn)廠家共有3家，分別是山東岳草堂藥業(yè)有限公司（下稱“岳草堂藥業(yè)”），魯南貝特制藥有限公司（下稱“魯南貝特”），以及榮昌制藥（淄博）有限公司（下稱“榮昌制藥”）。

岳草堂藥業(yè)和榮昌制藥官網(wǎng)的企業(yè)產(chǎn)品名錄，均未有柴胡相關(guān)產(chǎn)品。記者致電岳草堂藥業(yè)，對(duì)方女性工作人員表示，公司近幾年均未生產(chǎn)柴胡注射液等產(chǎn)品，2017年底相關(guān)批文認(rèn)證也已過期。這位工作人員表示，目前公司擁有獨(dú)家生產(chǎn)的中成藥針劑產(chǎn)品當(dāng)歸寄生注射液。其官網(wǎng)介紹，當(dāng)歸寄生注射液為穴位注射，具有舒筋活絡(luò)、祛風(fēng)濕、鎮(zhèn)痛之功效，且標(biāo)有“全國獨(dú)家品種，利潤空間巨大”等字樣。

齊魯制藥有限公司是山東知名藥企，記者電話聯(lián)系了其宣傳部王姓負(fù)責(zé)人，其表示“齊魯制藥生產(chǎn)的是西藥注射液，從來沒有生產(chǎn)過中藥注射液。對(duì)醫(yī)藥領(lǐng)域出現(xiàn)的比較敏感的公眾事件，我們都持謹(jǐn)慎態(tài)度，對(duì)外幾乎不發(fā)聲，不表態(tài)，像這次的柴胡事件我們領(lǐng)導(dǎo)也不會(huì)表什么態(tài)。”

魯南貝特是魯南制藥集團(tuán)的下屬單位。記者致電魯南制藥集團(tuán)，負(fù)責(zé)宣傳的杜先生表示“貝特制藥主要生產(chǎn)原料藥以及西藥、化學(xué)合成藥等，目前沒有生產(chǎn)中藥的資質(zhì)，我們也沒有柴胡品種。公司旗下中藥廠是魯南厚普，主要產(chǎn)品包括口服液、丸劑、片劑，但一直未生產(chǎn)中藥注射液，主要考慮的是中藥提取的不確定性、不穩(wěn)定性。”他同時(shí)強(qiáng)調(diào)，作為藥品生產(chǎn)企業(yè)，為患者提供優(yōu)質(zhì)合格的藥品是其責(zé)任和義務(wù)。

記者隨后又撥通了外省幾家柴胡注射液的主要生產(chǎn)藥企?？偛课挥诤颖笔∈仪f的神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司在中藥注射液生產(chǎn)方面已經(jīng)有超過15年經(jīng)驗(yàn)，目前是國內(nèi)較大的中藥注射液生產(chǎn)企業(yè)。其工作人員解釋說：“國家食藥監(jiān)總局曾于今年2月發(fā)布指導(dǎo)原則，對(duì)中成藥說明書作出規(guī)范。柴胡注射液說明書也具有相似的問題，我們接到藥監(jiān)局通知后會(huì)按規(guī)定處理，現(xiàn)在我們投入市場的柴胡注射液數(shù)量占比非常少，考慮中藥注射液的安全性，我們的產(chǎn)量一直是逐年減少的?！?/p>

云南白藥集團(tuán)股份有限公司辦公室的王先生表示，兒童由于身體柔弱，更易受到不良反應(yīng)的危害。本著審慎的態(tài)度，在該藥的說明書里增加“兒童禁用”，是比較客觀和得體的做法。他表示“已接到藥監(jiān)局通知，下批出廠的注射液會(huì)注明‘兒童禁忌”。

據(jù)了解，雖然山東藥企未曾過多涉及注射劑領(lǐng)域，但中藥注射劑發(fā)展至今，已經(jīng)形成巨大的市場?！斗ㄖ沃苣吩?017年的一篇報(bào)道中曾提到一個(gè)數(shù)據(jù)，即目前銷售規(guī)模在800億元左右，140多個(gè)品種1000多個(gè)批文。

媒體曾針對(duì)中藥注射劑采訪過臨床醫(yī)生，一些醫(yī)生認(rèn)為：“中藥注射劑不是不能治病，相反，在有些時(shí)候，它的療效相當(dāng)不錯(cuò)?！钡c此同時(shí)，中藥注射劑的不良反應(yīng)率也非常的高。

記者查閱去年全國藥物不良反應(yīng)報(bào)告發(fā)現(xiàn)，按照藥品給藥途徑統(tǒng)計(jì)，2017年藥品不良反應(yīng)報(bào)告中，靜脈注射給藥占61.0%、其他注射給藥占3.7%、口服給藥占32.0%、其他給藥途徑占3.3%。與2016年相比，靜脈注射給藥途徑占比升高1.3%。

正是由于靜脈注射的風(fēng)險(xiǎn)較大，越來越多醫(yī)生傾向于換其他更穩(wěn)妥的給藥方式。在政策監(jiān)管和醫(yī)生用藥習(xí)慣改變雙重因素影響下，近年來我國中藥注射液市場遭遇大幅萎縮，企業(yè)自身發(fā)展將面臨要不淘汰出局、要不徹底轉(zhuǎn)型的選擇。“其實(shí)并非一棍子打死注射液，但是中藥注射液的原料藥味數(shù)越多，制備工藝難度就越大，這將直接影響質(zhì)量的穩(wěn)定性和安全性?！睒I(yè)內(nèi)人士認(rèn)為。

有關(guān)柴胡注射液及中藥注射劑相關(guān)內(nèi)容，我刊將持續(xù)關(guān)注。