徐 輝，高志文，劉 健，許 劍，李 嬌

(四川省三臺(tái)縣人民醫(yī)院感染科，四川 三臺(tái) 621100)

結(jié)核病患者在抗結(jié)核治療過程中可能出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)，以抗結(jié)核藥物所致肝損傷常見，指在抗結(jié)核藥物使用過程中，藥物或其代謝產(chǎn)物所引起的肝細(xì)胞毒性損傷過程，危害較大[1]。統(tǒng)計(jì)報(bào)道顯示，抗結(jié)核藥物所致肝損傷發(fā)生率在2%～10%，尤其以利福平、異煙肼、吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物所致肝損傷發(fā)生率較高[2]。輕癥者?？梢娨贿^性轉(zhuǎn)氨酶水平上升，重癥者可能引起肝衰竭，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致部分患者抗結(jié)核治療中斷，影響療效[3]。對(duì)抗結(jié)核藥物所致肝損害常用藥物包括還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿等[4，5]，其中還原型谷胱甘肽主要由肝臟合成，可與過氧化物及自由基結(jié)合，有其明顯的抗氧化作用，保護(hù)細(xì)胞含疏基蛋白；而多烯磷脂酰膽堿則可補(bǔ)充高能多烯磷脂酰膽堿，提升酶活力，修復(fù)受損肝組織[6]。但對(duì)兩者聯(lián)用在抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者中的治療療效尚未明確。為明確多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷的臨床效果，現(xiàn)對(duì)我院收治的86例結(jié)核藥物所致肝損傷患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2013年2月至2016年8月我院收治的86例抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者。納入標(biāo)準(zhǔn):符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)通過的抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷及處理專家建議中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]；采用結(jié)核病一線標(biāo)準(zhǔn)化化療方案2 HREZ/4 HR治療，既往肝功能正常，在化療過程中出現(xiàn)肝損傷；入院后均接受還原型谷胱甘肽或還原型谷胱甘肽+多烯磷脂酰膽堿膠囊治療；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重心腦血管病、肝腎功能器質(zhì)性障礙、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病者；對(duì)研究用藥過敏者；臨床資料不完整者。按治療方式分為A組(n=40)、B組(n=46)。A組男28例，女12例；年齡30～74歲[(58.3±8.4)歲]；結(jié)核病病程2～10年[(4.5±1.2)年]；臨床表現(xiàn):肝區(qū)疼痛20例，乏力18例，腹脹32例。B組男30例，女16例；年齡32～76歲[(58.9±8.5)歲]；結(jié)核病病程3～11年[(4.7±1.4)年]；臨床表現(xiàn):肝區(qū)疼痛24例，乏力20例，腹脹35例。兩組性別、年齡、結(jié)核病病程、臨床表現(xiàn)等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

1.2方法兩組均繼續(xù)應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療，并給予保肝、退黃等對(duì)癥處理。A組采用還原型谷胱甘肽(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031265)治療，1.2 g還原型谷胱甘肽注射液+100 ml 5%葡萄糖注射液，靜滴，1次/天。B組在A組基礎(chǔ)上加用多烯磷脂酰膽堿膠囊(賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010)治療，456 mg/次，3次/天，兩組均干預(yù)4周。治療期間均未加用其他護(hù)肝、降酶及免疫調(diào)節(jié)藥物干預(yù)。

1.3觀察指標(biāo)①療效比較。參照文獻(xiàn)[8]評(píng)定治療效果，均于治療4周后評(píng)估。顯效:患者臨床癥狀消失，肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)范圍為5～40 U/L，門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)范圍為8～40 U/L，總膽紅素(TBiL)<34.2 μmol/L，直接膽紅素(DBiL)<20.5 μmol/L。顯效:臨床癥狀及體征改善，肝功能指標(biāo)較治療前改善超過50%；無效:患者臨床癥狀無任何改善或有加重，肝功能指標(biāo)無變化或惡化。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100.0%。②藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。治療期間均監(jiān)測(cè)患者肝腎功能，密切監(jiān)測(cè)皮疹、頭暈、失眠、惡心、嘔吐等藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。③肝功能測(cè)定。治療前、治療4周均留取患者外周靜脈血，采用免疫比濁法測(cè)定血清ALT、AST水平的變化，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司；采用礬酸鹽氧化法測(cè)定TBiL及DBiL水平的變化，試劑盒購自北京利德曼公司，均嚴(yán)格按照試劑使用說明進(jìn)行操作。④氧化應(yīng)激及炎癥指標(biāo)測(cè)定。治療前、治療4周后均留取血清標(biāo)本，采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定超氧化物歧化酶(SOD)，用硫代巴比妥酸比色法測(cè)定丙二醛(MDA)，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑盒購自美國(guó)sigma公司，均嚴(yán)格按照試劑使用說明進(jìn)行操作。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組肝功能指標(biāo)比較治療前，兩組肝功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，治療后，兩組ALT、AST、TBiL、DBiL水平均較治療前降低，B組下降幅度高于A組(P< 0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

與治療前比較，*P< 0.05

2.2兩組治療效果比較B組治療總有效率高于A組(χ2=5.779，P< 0.05)，見表2。

表2 兩組治療效果比較 [n(%)]

2.3兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表3。

表3 兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n(%)]

2.4兩組氧化應(yīng)激及炎癥指標(biāo)比較治療前，兩組SOD、MDA、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，治療后，兩組MDA、TNF-α水平降低，SOD水平上升，B組MDA、TNF-α低于A組，SOD水平高于A組(P< 0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后氧化應(yīng)激及炎癥指標(biāo)比較

與治療前比較，*P< 0.05.

3 討論

結(jié)核病系由結(jié)核分枝桿菌感染所致慢性傳染性疾病，流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)有數(shù)百萬結(jié)核病患者，結(jié)核桿菌感染超過3億[9]?？菇Y(jié)核化療是目前治療結(jié)核病的主要療法，而標(biāo)準(zhǔn)化一線抗結(jié)核病治療藥物大部分均經(jīng)由肝臟代謝，導(dǎo)致藥物直接進(jìn)入肝細(xì)胞，損傷微粒體、線粒體，造成肝功能受損[10]。此外，藥物中間體產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，損傷細(xì)胞膜及相關(guān)的蛋白酶，引起肝細(xì)胞凋亡，同樣可能造成肝損傷。且隨抗結(jié)核藥物應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)，患者肝損傷程度逐漸增加，進(jìn)一步加重結(jié)核病病情，影響患者生活質(zhì)量[11]。研究發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷大部分均發(fā)生于患者接受抗結(jié)核治療3個(gè)月內(nèi)，臨床表現(xiàn)和其他藥物所致肝損傷相似，輕者無癥狀，重癥者可能出現(xiàn)肝功能衰竭，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[12]。且結(jié)核病所致肝損傷患者盲目停藥或中斷抗結(jié)核藥物治可能增加結(jié)核菌耐藥性，影響患者預(yù)后[13]。而及時(shí)檢出并處理抗結(jié)核藥物所致肝損傷是控制患者病情的前提，目前一般應(yīng)用保肝藥物干預(yù)藥物性肝損傷。

還原型谷胱甘肽系由谷氨酸、甘氨酸、胱氨酸共同組成的三肽類型，屬甘油醛酸脫氫酶的輔基，參與三羥酸循環(huán)及糖代謝過程，為細(xì)胞內(nèi)重要調(diào)節(jié)物質(zhì)，可激活體內(nèi)疏基酶、輔酶等多種酶代謝，同時(shí)參與體內(nèi)氧化還原過程，使機(jī)體免受環(huán)氧化物、自由基等有害物質(zhì)的影響。多烯磷脂酰膽堿則為治療中毒性肝損傷的常用藥物，常用于輔助干預(yù)毒物、藥物及化學(xué)物質(zhì)或酒精中毒所致肝損傷[14，15]，口服吸收后可生成高劑量、易吸收高能多烯磷脂酰膽堿，與肝細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜結(jié)合，促進(jìn)受損肝細(xì)胞膜修復(fù)，提升酶活力，調(diào)節(jié)肝臟能量平衡，肝臟組織再生，促進(jìn)肝臟中性脂肪、膽固醇代謝[16]。但對(duì)多烯磷脂酰膽堿+還原型谷胱甘肽治療抗結(jié)核藥物致肝損傷的效果尚未明確。本研究中，A組單用還原型谷胱甘肽治療，B組在此基礎(chǔ)上加用多烯磷脂酰膽堿治療，結(jié)果提示，兩組對(duì)抗結(jié)核藥物所致肝損傷均有療效，但B組療效優(yōu)于A組，且B組患者肝功能指標(biāo)及炎癥指標(biāo)均明顯下降，氧化應(yīng)激指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于A組，主要與加用多烯磷脂酰膽堿可影響脂質(zhì)代謝，修復(fù)或穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，避免肝細(xì)胞脂肪變性壞死，保護(hù)肝臟組織有關(guān)，且多烯磷脂酰膽堿+還原型谷胱甘肽兩者藥物機(jī)制不同，可發(fā)揮協(xié)同作用，加速受損肝細(xì)胞修復(fù)，改善患者臨床癥狀。

綜上所述，采用多烯磷脂酰膽堿膠囊聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷療效肯定，可明顯改善患者肝功能，減輕氧化應(yīng)激損傷，降低炎癥反應(yīng)，且安全性良好。