袁 寧，王曉娟，喬 彥，楊文翔

(四川省南充市中心醫(yī)院，四川 南充 637000)

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)，尤其是2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)作為最常見(jiàn)的DM類(lèi)型，已然成為嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的公共衛(wèi)生難題[1]。DM病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，起病隱匿，以慢性高血糖為主要特征，T2DM主要與胰島素抵抗和胰島素相對(duì)不足相關(guān)?；请孱?lèi)藥物屬于胰島素促泌劑，格列美脲為其第三代磺脲類(lèi)藥物[2]，較傳統(tǒng)磺脲類(lèi)藥物有諸多潛在的優(yōu)點(diǎn)，如用藥劑量小，起效快，作用時(shí)間長(zhǎng)，副作用小等，并且其體外改善胰島素抵抗作用更明顯，增加了對(duì)葡萄糖的攝取和利用，這些優(yōu)點(diǎn)使格列美脲成為T(mén)2DM治療的一種重要口服降糖藥物[3]。護(hù)骨素(OPG)[4]是一種可溶性糖蛋白，大量的臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)DM患者的血清OPG水平明顯升高，并且與血糖控制情況、病程、并發(fā)癥和心血管事件的發(fā)生、死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，并且阻斷OPG相關(guān)通路可以改善胰島素抵抗。本研究對(duì)比格列美脲與格列本脲治療T2DM患者的效果，觀察患者治療前后代謝指標(biāo)及血清OPG的變化，從而進(jìn)一步明確格列美脲的應(yīng)用價(jià)值，為臨床推廣使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年1月至2016年12月在本院內(nèi)分泌科門(mén)診就診或住院的T2DM患者110例，均符合《中國(guó)T2DM防治指南(2013年版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，入選前空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L，或者餐后2小時(shí)血糖(2 hBG)≥11.1 mmol/L，但< 16.7 mmol/L；所有患者年齡≥18歲；血糖控制不佳，糖化血紅蛋白(HbA1c)>8.0%。排除標(biāo)準(zhǔn):1型DM或合并DM酮癥酸中毒等危急重癥；合并嚴(yán)重感染，或嚴(yán)重肝腎功能損傷和血液系統(tǒng)嚴(yán)重疾?。蝗焉?、哺乳期患者；入組前已使用磺脲類(lèi)藥物，或存在藥物過(guò)敏史。研究過(guò)程中各種原因脫落8例，共102例完成試驗(yàn)，其中將服用格列美脲治療患者分為觀察組(50例)，男27例，女23例，年齡(55.21±9.28)歲。服用格列本脲治療患者分為對(duì)照組(52例)，男25例，女27例，年齡(56.48±3.58)歲?；颊呔栽附邮芟嚓P(guān)治療和檢查，并簽署知情同意書(shū)，本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。兩組患者的年齡、性別、病程等及入組時(shí)血糖水平、代謝指數(shù)、血壓、體重等數(shù)據(jù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，兩組資料有可比性。

1.2方法觀察組給予格列美脲起始劑量1 mg/d，每日早餐前頓服，前4周為調(diào)整期，每2周隨訪1次，根據(jù)血糖變化調(diào)整用藥劑量，如果FBG>7.0 mmol/L，且未出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，則將格列美脲劑量增加1 mg/d，最大量為4 mg/d；如果3.9

1.3觀察指標(biāo)所有患者分別于治療前、治療后12周、治療后24周，測(cè)量身高、體重以及血糖、血脂、尿酸等代謝標(biāo):空腹血糖(FBG)、餐后2小時(shí)血糖(2 hBG)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血甘油三脂(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、血尿酸(SUA)，血清OPG水平。穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)。所有研究對(duì)象均禁食禁水8小時(shí)以上，次日清晨空腹抽取靜脈血，當(dāng)日完成檢測(cè)。記錄患者治療期間的不良反應(yīng)，低血糖定義為FBG≤3.9 mmol/L。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后資料比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療前后血糖及胰島素變化情況觀察組治療后FBG、2 h BG、HbA1c低于治療前(P< 0.05)。對(duì)照組治療后HOMA-IR明顯低于治療前，HOMA-β明顯高于治療前(P< 0.05)。兩組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血糖及胰島素相關(guān)指標(biāo)變化

*與同組治療前相比，P< 0.05；#與格列苯脲組治療后相比，P> 0.05

2.2治療前后代謝相關(guān)指標(biāo)變化情況兩組治療24周后患者的體重指數(shù)(BMI)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、血尿酸(SUA)水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。觀察組治療24周體重、BMI、SUA水平明顯低于同時(shí)間對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后代謝相關(guān)指標(biāo)變化情況比較

*與治療前比較，P< 0.05；#與對(duì)照組比較，P< 0.05

2.3治療前后血清OPG水平變化情況兩組患者治療后血清OPG水平顯著低于治療前(P< 0.05)，且觀察組治療24周后患者血清OPG水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清OPG水平變化情況

*與治療前比較，P< 0.05；#與對(duì)照組比較，P< 0.05

2.4不良事件的發(fā)生率本研究過(guò)程中觀察組共發(fā)生可能與藥物有關(guān)的不良事件10例，主要有低血糖反應(yīng)(4例，40%)；胃腸道反應(yīng)，如腹部不適、惡心納差、腹脹、腹瀉、便秘等，共8例(80%)。對(duì)照組有15例發(fā)生藥物不良反應(yīng)，低血糖反應(yīng)6例(40%)，胃腸道反應(yīng)11例(73.33%)。兩組不良反應(yīng)比較，無(wú)差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。所有低血糖反應(yīng)均為一過(guò)性低血糖癥狀，進(jìn)食后可緩解。所有患者的肝腎功能、血、尿常規(guī)未出現(xiàn)異常。

3 討論

DM作為一種以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，其機(jī)制與胰島素抵抗和胰島素分泌缺乏有關(guān)，胰島素抵抗可通過(guò)促進(jìn)脂質(zhì)合成，刺激動(dòng)脈內(nèi)膜平滑肌增殖；胰島素分泌缺乏又會(huì)使脂質(zhì)清除減慢，增加了DM相關(guān)血管病變的發(fā)生[6]。且DM存在一定程度的代謝紊亂，尤其是脂代謝紊亂。脂質(zhì)代謝紊亂可加重胰島素抵抗，加速β細(xì)胞衰竭，誘發(fā)動(dòng)脈硬化、冠心病等心血管疾病，嚴(yán)重影響人們的生存質(zhì)量，目前我國(guó)DM患病率逐漸升高，受世界各國(guó)的明顯關(guān)注。流行病學(xué)篩查診斷DM患者中，發(fā)現(xiàn)T2DM比例高達(dá)50%以上。而DM患者血清指標(biāo)與OPG水平變化可作為機(jī)體DM參考指標(biāo)，有助于臨床判斷。而格列美脲是新一代磺脲類(lèi)口服降糖藥，具有高效、長(zhǎng)效、安全等優(yōu)點(diǎn)，其主要作用機(jī)制是通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，從而發(fā)揮降糖作用[7]。格列美脲作用于胰腺是與65-Kda受體亞單位結(jié)合，其結(jié)合較格列苯脲快2～3倍，且解離快8～9 倍[8]。并且其可以增加周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性，增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用，增加脂肪和糖原的合成[9]，對(duì)T2DM有一定治療作用。研究也表明尿酸升高的T2DM患者DM腎病的發(fā)生率明顯升高，同時(shí)尿酸升高的T2DM患者發(fā)生中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)也增高2倍左右[10]。因此糾正高血糖、調(diào)節(jié)脂質(zhì)、尿酸代謝，改善胰島素抵抗對(duì)延緩DM的發(fā)展有重要作用。

OPG是由血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生，其主要作用為核因子κB受體活化因子配體的假受體，與RANK競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合RANKL，阻斷破骨細(xì)胞分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)OPG與動(dòng)脈粥樣硬化、骨微結(jié)構(gòu)以及骨力學(xué)性能等疾病密切相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)在T2DM患者中，其血清OPG水平均可出現(xiàn)明顯升高，并且OPG水平與DM病程、DM并發(fā)癥、血糖控制以及心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。阻斷RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路可以改善肝臟膊島素抵抗，具有預(yù)防T2DM發(fā)生的作用[11]。本研究中發(fā)現(xiàn)血糖控制不良的T2DM患者中OPG呈現(xiàn)高表達(dá)，而經(jīng)格列美脲治療后，在血糖控制的情況下，OPG水平出現(xiàn)顯著下降，并且優(yōu)于對(duì)照組對(duì)OPG的影響，說(shuō)明T2DM患者的血清OPG水平可能與FBG、2 hBG、HbA1c等相關(guān)。毛文文等[12]對(duì)老年T2DM患者血管病變影響因素研究中發(fā)現(xiàn)外周內(nèi)皮細(xì)胞(EPCs)與OPG呈反方向變化，EPC為炎癥因子刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。張磊等[13]發(fā)現(xiàn)OPG、sRANKL可作為T(mén)2DM的敏感指標(biāo)。進(jìn)一步證實(shí)OPG為血管鈣化與骨代謝的中間樞紐，且血糖水平受內(nèi)皮細(xì)胞、OPG影響。格列美脲通過(guò)良好控制血糖水平，發(fā)揮降低血清OPG的作用。

本研究中發(fā)現(xiàn)格列美脲對(duì)T2DM患者的血糖具有良好的控制作用，經(jīng)12周用藥后患者的FBG、2 hBG、HbA1c均顯著下降，用藥24周后患者的FBG、2 hBG、HbA1c已基本達(dá)到正常水平，其降糖效果與格列本脲類(lèi)似。同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者的HOMA-IR和HOMA-β指數(shù)均得到改善，HOMA被廣泛用于臨床評(píng)價(jià)DM人的胰島素敏感性、胰島素抵抗水平以及胰島β細(xì)胞功能，可見(jiàn)格列美脲能顯著改善患者的胰島素抵抗，而研究中胰島素水平在治療前后變化不顯著，進(jìn)一步說(shuō)明了格列美脲主要通過(guò)增加胰島素敏感性而發(fā)揮降糖作用。

研究還發(fā)現(xiàn)格列美脲治療后患者的平均體重呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，且BMI與治療前相比具有顯著差異，且本研究中患者膽固醇、低密度脂蛋白、血尿酸均有顯著下降，但血清甘油三酯的水平未出現(xiàn)顯著改變，說(shuō)明格列美脲在控制血糖的同時(shí)，通過(guò)改善胰島素抵抗，發(fā)揮調(diào)節(jié)代謝的作用。再者DM患者血糖增高、胰島素抵抗使得游離脂肪酸升高，脂蛋白酶及卵磷脂膽固醇轉(zhuǎn)酰酶活性降低、肝脂酶活性升高等原因?qū)е轮x紊亂，血糖水平越高，高TC、高TG的發(fā)生率也越高。高血糖水平是T2DM患者血脂異常的高風(fēng)險(xiǎn)因素，積極控制血糖水平，可以降低T2DM患者血脂異常的發(fā)生率。

此外，在研究過(guò)程中格列美脲患者主要不良反應(yīng)為低血糖和胃腸道不適，但低血糖均為輕度，進(jìn)食后可緩解，并未影響研究的進(jìn)程，所以格列美脲在服藥治療過(guò)程中不良反應(yīng)輕微，低血糖發(fā)生率低。

綜上，格列美脲可有效降低T2DM患者的血糖水平，改善代謝紊亂，并降低血清OPG水平，對(duì)預(yù)防血管并發(fā)癥方面具有一定作用，是一種安全有效的口服降糖藥。