文傳兵，杜 宇，林 濤

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院疼痛科，四川 成都 610072)

疼痛是惡性腫瘤患者面臨的最常見的臨床問題，發(fā)生率達(dá)50%以上[1]，不少患者并發(fā)神經(jīng)病理性疼痛，形成復(fù)雜的疼痛綜合征，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致焦慮、抑郁等不良情緒[2]。目前全球?qū)Π┩吹闹委熜Ч圆焕硐?，相?dāng)數(shù)量的癌痛患者未得到恰當(dāng)?shù)闹委焄3]，而82%的患者認(rèn)為疼痛治療不足[4]。按照世衛(wèi)組織推薦的流程，仍有至少20%的癌痛無法得以緩解[5]，如何更好地解決腫瘤患者的疼痛一直是臨床上面臨的重大挑戰(zhàn)。嗎啡制劑合用抗抑郁藥物甚至抗驚厥藥可能是較好的選擇[6，7]。對(duì)改善癌癥患者的神經(jīng)病理性疼痛研究中發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素與5-羥色胺再攝取抑制劑(SNRI)可能更具有優(yōu)勢(shì)[8]。度洛西汀是SNRI類抗抑郁藥物，但它在癌痛治療方面的應(yīng)用研究較少。羥考酮緩釋片是阿片受體激動(dòng)劑，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，但患者對(duì)該藥的鎮(zhèn)痛效果仍感欠佳[9，10]。本研究擬觀察聯(lián)合度洛西汀、羥考酮緩釋片及抗驚厥藥加巴噴丁治療晚期重度癌痛的療效與安全性，為臨床更好地改善癌痛提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2016年1月至2017年5月到我院疼痛門診就診的重度癌痛患者60例，年齡27～83歲[(57.1±4.3)歲]，男36例，女24例。納入標(biāo)準(zhǔn):重度癌痛患者，VAS評(píng)分≥7分；預(yù)計(jì)生存期≥3月；疼痛持續(xù)時(shí)間≥1月；僅單純姑息止痛。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；正進(jìn)行放、化療者；對(duì)本研究所用藥物過敏和有禁忌者；阿片類藥及酒精濫用者；精神障礙無法配合者；妊娠和哺乳期者。隨機(jī)數(shù)字表將納入病例分為X、XG及DXG組各20例，3組患者的年齡、性別、治療前VAS評(píng)分、PSQI及生活質(zhì)量等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

1.2方法X組(單用羥考酮緩釋片):給予羥考酮緩釋片治療，起始劑量為10 mg po q12 h，患者出現(xiàn)爆發(fā)痛，給予即釋嗎啡口服治療；24 h后評(píng)估療效，計(jì)算前24 h羥考酮的總量并相應(yīng)的調(diào)整劑量，作為第二天的起始劑量，同時(shí)在72 h內(nèi)完成滴定，隨后根據(jù)患者的疼痛情況酌情增加劑量，使爆發(fā)痛次數(shù)≤3次/天。XG組(羥考酮緩釋片聯(lián)合加巴噴丁):羥考酮用法同X組，在此基礎(chǔ)上加用抗神經(jīng)病理性疼痛藥加巴噴丁，劑量為300 mg po tid，DXG組(度洛西汀聯(lián)合羥考酮緩釋片及加巴噴丁組):羥考酮用法同X組，加巴噴丁用法同XG組，在此基礎(chǔ)上加用度洛西汀口服，第一周劑量為30 mg/d，第二周調(diào)整為60 mg/d。療程均為4周。

1.3觀察指標(biāo)三組患者用藥后1、2及4周后的視覺模擬評(píng)分(VAS)、羥考酮用量、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù) ( PSQI)、生活質(zhì)量(QOL-C30評(píng)分)及不良反應(yīng)情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示。組間均數(shù)比較采用方差分析，組內(nèi)均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組臨床療效指標(biāo)比較三組用藥后各時(shí)點(diǎn)VAS、PSQI及生活質(zhì)量與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，治療后1周，三組患者的VAS、PSQI及生活質(zhì)量的組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，治療后2周及4周，XG組的VAS、PSQI及生活質(zhì)量?jī)?yōu)于X組，DXG組優(yōu)于XG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見表1，2。

表1 三組治療前后VAS、PSQI比較 (分)

a 與治療前比較，P< 0.05；b 同時(shí)點(diǎn)組間比較，P< 0.05

表2 治療前后三組患者生活質(zhì)量比較 (分)

a 與治療前比較，P< 0.05；b 同時(shí)點(diǎn)組間比較，P< 0.05

2.2三組羥考酮用量比較X組治療后各時(shí)點(diǎn)羥考酮用量大于XG組和DXG組(P< 0.05)，XG組與DXG組羥考酮用量相當(dāng)(P> 0.05)，見表3。

2.3三組不良反應(yīng)情況比較治療后各時(shí)點(diǎn)，三組口干、惡心、嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、出汗、意識(shí)模糊、心悸、排尿困難、呼吸抑制等不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，XG組出現(xiàn)四肢水腫1例，DXG組腹瀉2例，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

表3 治療后各時(shí)點(diǎn)羥考酮用量比較 (mg)

a 與XG和DXG組比較，P< 0.05

3 討論

癌痛患者的鎮(zhèn)痛治療一直是臨床上非常關(guān)注的問題，但即使關(guān)注度越來越高，鎮(zhèn)痛治療一直還是比較欠缺且治療效果也不盡如人意。目前，治療癌痛措施中，藥物治療仍是指南中推薦的首選，因此本研究仍采用藥物的方法治療重度癌痛患者。但單一的阿片類藥物治療，臨床療效欠佳，往往需用大劑量阿片類止痛藥，但容易產(chǎn)生耐受，甚至出現(xiàn)濫用、成癮、內(nèi)分泌紊亂、免疫抑制、感覺過敏等問題[11]，患者生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響[12]。

由于癌痛患者的特殊性，聯(lián)合用藥才能最大可能的緩解患者疼痛。因?yàn)榘┩椿颊呷菀桩a(chǎn)生焦慮和抑郁，治療依從性差，療效欠佳，甚至耽誤治療[13]。腫瘤患者中32%伴有單純抑郁，24%伴有單純疼痛，然而，抑郁與疼痛共存者的比例為44%，抑郁癥狀改善，疼痛敏感性也隨之降低[14]，疼痛、抑郁也可作為獨(dú)立因素響腫瘤患者生活質(zhì)量及生存期[15]。即使嚴(yán)格按世衛(wèi)組織推薦的癌痛治療指南進(jìn)行癌痛處理，仍有超過20%癌痛不能緩解，因?yàn)?/3的癌痛為神經(jīng)病理性疼痛，而阿片類藥物對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的療效欠佳。

因此，本研究采用度洛西汀、加巴噴丁聯(lián)合羥考酮用藥，用以抗抑郁、治療神經(jīng)病理性疼痛，以求達(dá)到更佳的臨床療效。度洛西汀可以抑制5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)的再攝取，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸間隙的5-HT和NE濃度增加，從而發(fā)揮抗抑郁作用。同時(shí)，度洛西汀可以增強(qiáng)5-HT和NE的下行抑制疼痛感受通路的作用，從而減少疼痛性神經(jīng)的上行通路，從而產(chǎn)生止痛作用[16～18]，而且與阿片類藥合用能減少其產(chǎn)生的的不良反應(yīng)[19]。加巴噴丁是治療神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥，在癌痛患者中的應(yīng)用越來越廣泛。

本研究結(jié)果顯示，不管是單用藥物還是聯(lián)合用藥，治療后1、2及4周，患者的VAS評(píng)分、PSQI及生活質(zhì)量均得以改善，但治療后第2周和第4周，度洛西汀聯(lián)合加巴噴丁與羥考酮組在VAS評(píng)分、PSQI及生活質(zhì)量均優(yōu)于單用羥考酮組與羥考酮聯(lián)合加巴噴丁組，進(jìn)一步說明度洛西汀的抗抑郁及鎮(zhèn)痛作用在癌痛患者中有著非常重要的地位，可以使癌痛患者疼痛減輕，睡眠質(zhì)量改善，生活質(zhì)量得以提高，與國(guó)內(nèi)外的一些研究一致[20，21]。

從研究結(jié)果可以看出，治療的第1周，雖然較治療前疼痛、睡眠及生活質(zhì)量方面有所改善，但三組治療并無差異，從第2周開始才出現(xiàn)明顯的差異，原因在于，度洛西汀及加巴噴丁的起效時(shí)間均為1～2周，所以才出現(xiàn)上述研究結(jié)果。但由于度洛西汀獨(dú)特的藥理機(jī)制，不但可以抗抑郁，還有鎮(zhèn)痛效果，因此較加巴噴丁聯(lián)合羥考酮組有更好的療效。

就羥考酮的用量來看，聯(lián)合用藥可以明顯減少其用量。不斷增加阿片類藥物的用量不但增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且就患者而言，其心理負(fù)擔(dān)也隨之增加，羥考酮用量的減少，對(duì)患者的心理暗示也可能積極作用。

研究還提示，即使聯(lián)合用藥，但并無明顯的不良反應(yīng)增加，雖然加巴噴丁組出現(xiàn)了1例四肢水腫，度洛西汀組出現(xiàn)2例腹瀉患者，但癥狀輕微，未調(diào)整用藥方案，其癥狀逐漸消失，并未出現(xiàn)嚴(yán)重后果，其他常見的不良反應(yīng)三組之間也未出現(xiàn)明顯的差異，說明聯(lián)合用藥是安全的。

本研究存在的不足之處，樣本量偏少，羥考酮的可變劑量可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生偏倚，在以后該系列的研究中予以完善。

度洛西汀聯(lián)合羥考酮緩釋片及加巴噴丁治療重度癌痛的臨床療效佳，可以明顯減輕患者疼痛，改善睡眠及生活質(zhì)量，不良反應(yīng)無明顯增加，安全性好。