劉閱，王曉陽，張長龍，黃冬娥，郭小平，肖慧，吳海博，陳錦容，陳嬌嬌，秦茵

1.中國人民解放軍福州總醫(yī)院，a.中醫(yī)理療科；b.醫(yī)學(xué)影像科，福建福州市350025

卒中后痙攣(post-stroke spasticity,PSS)是腦卒中患者常見的上運動神經(jīng)元綜合征，發(fā)生率25%～46%[1-2]，嚴重影響患者運動功能的恢復(fù)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一種非侵入性神經(jīng)功能調(diào)制技術(shù)，可對神經(jīng)元群體和與之相連的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生作用，從而調(diào)制大腦功能[3]。fMRI具有無創(chuàng)和高時空分辨率等特點，是研究腦卒中患者運動功能恢復(fù)腦重塑機制的客觀手段。

目前國內(nèi)外有關(guān)rTMS治療腦卒中后上肢痙攣的報道較少，臨床療效存在較大爭議[4-6]，相關(guān)機制尚不明確。本研究采用任務(wù)態(tài)fMRI觀察低頻rTMS干預(yù)前后腦皮質(zhì)激活強度改變，探討低頻rTMS改善卒中后痙攣性偏癱的療效及其可能的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年9月至2017年12月本院神經(jīng)內(nèi)科和中醫(yī)理療科接受康復(fù)治療的腦卒中后上肢痙攣性偏癱患者23例，符合第四屆全國腦血管病會議指定的腦卒中診斷標準[7]。

納入標準：①首次發(fā)病；②CT或MRI確診單側(cè)皮層下梗死；③病程≥3個月；④年齡18～70歲，意識清楚，生命體征穩(wěn)定；⑤右利手；⑥存在上肢痙攣性偏癱，Brunnstrom分期Ⅱ～Ⅴ期，改良Ashworth量表(modifiedAshworth Scale,MAS)Ⅰ～Ⅲ級。

排除標準：①嚴重言語、智力、注意力、聽覺、精神或認知障礙，有癲癇病史及癲癇家族史；②嚴重心、腎、肺、肝等重要臟器損傷和其他嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤等；③2周內(nèi)服用骨骼肌松弛藥物或近6個月有肌肉松弛藥物注射史；④體內(nèi)有金屬異物或顱骨缺損。所有患者均簽署知情同意書。

本研究已通過中國人民解放軍福州總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核。

采用隨機數(shù)字法將23例患者隨機分入對照組(n=13)和試驗組(n=10)。兩組一般資料無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組均接受常規(guī)康復(fù)，試驗組在常規(guī)康復(fù)基礎(chǔ)上予低頻rTMS。

1.2.1 常規(guī)康復(fù)

抑制痙攣和異常的運動模式，促進關(guān)節(jié)產(chǎn)生分離運動及正常的運動模式。包括良肢位擺放、關(guān)節(jié)被動運動、肌肉牽張訓(xùn)練及神經(jīng)發(fā)育療法。每次40 min，每周5 d，共8周。

1.2.2 rTMS

采用英國MAGSTIM公司生產(chǎn)的磁刺激儀。治療前測定初級運動區(qū)皮層(M1區(qū))運動閾值(motor threshold,MT)?；颊呷矸潘?，安靜坐位，將電極片置于大魚際肌腹側(cè)，刺激健側(cè)大腦半球M1區(qū)，以連續(xù)10次刺激中誘發(fā)運動誘發(fā)電位＞50 μV不少于5次的最小刺激為MT。找到最佳刺激位點，將線圈定位在健側(cè)M1區(qū)并與頭皮相切，進行靶點刺激。治療時患者仰臥，刺激頻率1 Hz，強度90%MT；每個序列10個脈沖，序列間隔2 s，共1200個脈沖，時間24 min。每天1次，每周5次，共8周。

1.3 評定方法

患者入組時和治療結(jié)束時，由同一位高年資康復(fù)治療師單盲評定。

采用MAS進行痙攣評定，為便于統(tǒng)計，將0、Ⅰ、Ⅰ+、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級換算為0、1、2、3、4、5分，評分越高，痙攣程度越嚴重[8]。

采用Fugl-Meyer評定量表上肢部分(Fugl-Meyer Assessment-Upper Extremities,FMA-UE)評定上肢運動功能，共33項，每項0～2分，滿分66分，評分越高，運動功能越好[9]。

采用改良Barthel指數(shù)(modified Barthel Index,MBI)評估患者日常生活活動水平，滿分100分，分數(shù)越高，日常生活活動能力越好[10]。

1.4 任務(wù)態(tài)fMRI

實驗任務(wù)采用組塊設(shè)計，每組包括任務(wù)和基線各6個組塊。掃描任務(wù)組塊時，囑患者進行左右手交替拇指與中指主動對指運動，頻率1 Hz；無法完成主動運動者，由同一名操作者幫助患者完成被動活動[11]?；颊邔χ高\動30 s后休息30 s，換另一只手對指運動30 s。交替重復(fù)3次，用時6 min。

掃描前對患者進行訓(xùn)練，保證其配合完成任務(wù)。任務(wù)期間患者保持頭部不動，雙手平置于掃描臺上，在操作者指示下，集中精神完成手指運動任務(wù)；操作者在患者執(zhí)行任務(wù)期間及時關(guān)注患者有無明顯聯(lián)帶運動，如有則將該病例剔除。

使用SIEMENS Trio 3.0 Tesla磁共振儀采集MRI圖像。采用橫斷面自旋回波T1加權(quán)序列(T1WI-3D)進行全腦結(jié)構(gòu)像掃描，TR 1900 ms，TE 2.52 ms，層厚/層間距1.0/0.0 mm，掃描陣矩256×256，F(xiàn)OV 256×256 mm，共176層。采用基于梯度回波序列的單次激

C為患側(cè)半球ROI激活體素數(shù)，I為健側(cè)半球ROI激活體素數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以(xˉ±s)表示，各項功能評分符合正態(tài)分布的，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的采用秩和檢驗；計數(shù)資料比較用χ2檢驗；兩組患者上肢MAS、FMA評分改善值與M1區(qū)LI變化值行Spearman相關(guān)分析。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 功能評定

兩組治療前MAS、FMA-UE和MBI評分無顯著性差異(P＞0.05)。治療后，兩組MAS、FMA-UE和MBI評分均改善(P＜0.05)，且試驗組優(yōu)于對照組(P＜0.05)。見表2～表4。發(fā)回波平面成像進行功能像采集，TR/TE/Flip 2000 ms/21 ms/90°，層厚/層間距4/0.8 mm，掃描陣距64×64，掃描時間：363 s，F(xiàn)OV 240×240 mm，共180層。

采用SPM 12.0軟件進行數(shù)據(jù)預(yù)處理和統(tǒng)計分析。先將圖像進行左右翻轉(zhuǎn)，使病灶統(tǒng)一位于左側(cè)，將右側(cè)定義為健側(cè)，左側(cè)定義為患側(cè)，然后對數(shù)據(jù)做預(yù)處理[12]。首先進行頭動校正，將頭動≥2 mm者剔除；隨后進行時間校正和空間標準化，使用6 mm高斯核函數(shù)進行平滑處理，消除高頻噪聲。

根據(jù)實驗設(shè)計建立模型進行統(tǒng)計分析，運動和基線比較采用t檢驗。在全腦激活體素值圖上，以P＜0.01，體素數(shù)＞20為有效激活體素，得到腦激活圖；以雙側(cè)運動相關(guān)腦區(qū)，包括M1區(qū)、運動前區(qū)(premotor cortex,PMC)、輔助運動區(qū)(supplementary motor area,SMA)、感覺運動區(qū)(sensory motor cortex,SMC)和小腦(crebellum)為感興趣區(qū)(region of interest,ROI)[12]，觀察其皮質(zhì)激活情況；記錄患手運動時M1區(qū)激活體素數(shù)，計算偏側(cè)化指數(shù)(laterality index,LI)[11]。

表2 兩組治療前后MAS評分比較

表3 兩組治療前后FMA-UE評分比較

表4 兩組治療前后MBI評分比較

2.2 fMRI

治療前，患者患手運動時激活分布廣泛，雙側(cè)M1區(qū)、SMC和SMA均有激活；治療后，試驗組健側(cè)M1區(qū)、SMC激活減少，患側(cè)M1區(qū)激活增多，由雙側(cè)散亂激活向患側(cè)集中；對照組治療前后均為雙側(cè)激活。兩組典型病例治療前后激活情況見圖1。

治療前，患手運動時，兩組間腦激活水平無顯著性差異；治療后，患手運動時，對照組較試驗組激活增強的腦區(qū)有健側(cè)M1區(qū)、健側(cè)SMC(中央前回、中央后回)和雙側(cè)SMA。見圖2。

患手運動時，兩組M1區(qū)LI均升高(P＜0.05)，試驗組高于對照組(P＜0.05)。見表5。

圖1 兩組典型病例治療前后患手運動時fMRI激活區(qū)域

圖2 治療后患手運動時兩組間腦激活差異區(qū)域

表5 兩組治療前后患手運動時M1區(qū)LI比較

2.3 相關(guān)性分析

對照組M1區(qū)LI改變與MAS改善程度正相關(guān)(r=0.612,P=0.026)，與FMA-UE改善程度正相關(guān)(r=0.637,P=0.019)；試驗組M1區(qū)LI值改變與MAS改善程度正相關(guān)(r=0.759,P=0.011)，與FMA改善程度呈正相關(guān)(r=0.932,P＜0.001)。

3 討論

腦卒中后，運動相關(guān)腦區(qū)功能改變，導(dǎo)致患者運動功能受損；皮層會通過結(jié)構(gòu)和功能重組恢復(fù)運動功能[13]。皮層在重塑時可能出現(xiàn)去抑制狀態(tài)，造成網(wǎng)狀脊髓束過度興奮，脊髓反射控制平衡被打破，從而導(dǎo)致痙攣[14-15]。半球間競爭模型認為[16]，大腦半球間相互抑制平衡在腦卒中后被打破，健側(cè)半球?qū)紓?cè)半球的交互性半球間抑制增強，從而影響卒中后運動功能恢復(fù)。提高大腦患側(cè)半球興奮性或降低健側(cè)半球興奮性，理論上能恢復(fù)大腦半球間平衡狀態(tài)，是改善腦卒中后上肢痙攣和運動功能的有效方法。

目前認為，rTMS可通過刺激不同腦區(qū)，調(diào)制刺激區(qū)域及遠隔區(qū)域神經(jīng)功能興奮性，從而產(chǎn)生治療效果[6,17]。本研究顯示，rTMS可改變運動相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)激活模式。任務(wù)態(tài)fMRI觀察發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組存在激活差異的腦區(qū)主要位于健側(cè)M1區(qū)和SMC，試驗組M1區(qū)LI明顯高于對照組。提示健側(cè)半球神經(jīng)活動水平增強不利于腦卒中后上肢痙攣緩解和運動功能恢復(fù)；rTMS治療可更有效地改善腦卒中患者上肢痙攣、運動功能和日常生活活動能力，可能與其促進大腦皮質(zhì)激活模式正?；嘘P(guān)。

腦卒中后上肢痙攣患者可出現(xiàn)運動相關(guān)腦區(qū)活動亢進[18]。隨著運動功能恢復(fù)，大腦皮層發(fā)生反向活化，運動相關(guān)腦區(qū)活動逐漸趨于正常模式[19-20]。Bergfeldt等[21]對腦卒中后上肢痙攣患者進行A型肉毒毒素注射，發(fā)現(xiàn)隨患者上肢痙攣和運動功能好轉(zhuǎn)，運動相關(guān)腦區(qū)出現(xiàn)明顯偏側(cè)化，M1區(qū)、SMA和SMA的LI較前明顯增高。Sun等[22]、陳自謙等[23]和Favre等[24]也發(fā)現(xiàn)，隨著患者上肢運動功能改善，SMC或M1區(qū)的LI增加，且其增加與運動功能改善相關(guān)。Yamada等[25]對PSS患者予低頻rTMS治療，發(fā)現(xiàn)隨著患者痙攣減輕和運動功能恢復(fù)，M1區(qū)LI升高，激活明顯向病灶側(cè)M1區(qū)轉(zhuǎn)移。Veverka等[18]認為，腦區(qū)激活的偏側(cè)化是PSS患者皮層功能重塑的表現(xiàn)。

綜上所述，低頻rTMS可誘導(dǎo)皮層激活的偏側(cè)化，促進大腦運動皮層功能重組，使大腦皮質(zhì)激活模式趨于正常，從而改善痙攣、提高患者上肢運動功能和日常生活活動能力。

本研究樣本量較小，僅對rTMS改善PSS的機制做了初步探討。下一步將擴大樣本量，并對rTMS的遠期效應(yīng)進行追蹤，進一步驗證rTMS改善PSS的康復(fù)機制。